Общая информация
ПКР кожи (кПКР) — второй по частоте вид рака кожи и один из самых часто встречающихся раков (по статистике США). В 2006г. из 3,5 миллионов раков кожи (не учитывая меланому) около 80% приходилось на базалиому и 20% — на кПКР.
Не смотря на увеличивающиеся знания и информирование населения о причинах рака кожи и мерах профилактики, частота заболеваемости кПКР растет по всему миру. Это имеет под собой множество причин: обсуждается общее старение населения, улучшенная диагностика, увеличение числа соляриев и факторов окружающей среды, например истончение озонового слоя.
Хотя при должной диагностике и своевременном лечении кПКР редко бывает смертельным, он может значительно усложнить жизнь, особенно при возникновении на лице. Большинство кПКР располагается на коже головы и шеи, поэтому обширное удаление при распространенном процессе может привести к неблагоприятным эстетическим результатам.
Диагностика кПКР начинается с подробного сбора анамнеза и физикального осмотра, и должна быть дополнена биопсией (в т.ч для исключения базалиомы и других поражений кожи).
Учитывая центральную роль ультрафиолетового (УФ) излучения в патогенезе кПКР, предотвращение воздействия УФ является основополагающим в профилактике кПКР. Кроме того лечение предраковых изменений кожи и самых ранних стадий ПКР является профилактикой будущего развития инвазивных опухолей.
Химиотерапия может рассматриваться, как дополнительное лечение при кПКР в случае высоких рисков рецидива и метастазирования. При кПКР с метастазами показана системная химиотерапия.
Этиология
Воздействие провоцирующих факторов и реакция на них со стороны организма определяют развитие кПКР. Хорошо известные факторы риска — УФ излучение, иммуносупрессия, воздействие ионизирующей радиации или химических канцерогенов, вирус папилломы человека.
Наиболее важный фактор риска развития кПКР — хроническое воздействие УФ, с которым можно столкнуться в соляриях, при медицинском лечении или получить в течение всей жизни. УФ излучение — хорошо известный мутаген, способный индуцировать повреждения ДНК, что приводит к трансформации кератиноцитов. УФ излучение также изменяет кожный иммунный ответ, делая кожу восприимчивой к образованию опухолей. УФВ (290-320нм) — это та часть спектра солнечного света, которая считается наиболее важной из-за инициации и промоции кожного канцерогенеза. На животных моделях УФ-индуцированный фотоканцерогенез вызывался УФВ и УФА2. УФ-лечение, применяемое при псориазе (и ряде других стойких дерматозах) может служить предпосылкой для ПКР. Псорален и УФА (ПУВА) обладают фототоксичным эффектом и вызывают мутации в ТР53 и онкогене Ha-Ras, что наблюдается у значительной доли пациентов с ПУВА-ассоциированным кПКР. В дополнение к имеющейся мутагенности УФА в соединении с УФВ — сильный супрессор кожной иммунной системы, что вероятно также вносит вклад в кожный канцерогенез.
К особенностям организма, вносящим вклад в развитие кПКР, относят генетическую предрасположенность к повреждению ДНК и восприимчивость к повреждению УФ излучением. Хорошо известные признаки этого — светлый тип кожи и альбинизм. Люди со светлой кожей с карими, голубыми или серыми глазами и светлыми волосами (блондины и рыжие), а также те, кто с легкостью обгорают на солнце, имеют больший риск ПКР, чем люди с отличными характеристиками. Большинство пациентов, у которых развивается ПКР, — обладатели 1 и 2 фототипов кожи. Среди пациенты с окулокутанным альбинизмом ПКР — одна из самых частых злокачественных опухолей. Причина кроется в природном отсутствии меланина, защиты от УФ-индуцированного канцерогенеза.
Генетические исследования Schwaerderle и соавт. выявили 7 генов (TP53, PIK3CA, CCND1, CDKN2A, SOX2, NOTCH1, FBXW7), которые чаще всего были повреждены при различных типах ПКР (в т.ч. кПКР), в то время как ген KRAS повреждался при ПКР редко. Ряд кожных болезней, которые влияют или усугубляют развитие кПКР — пигментная ксеродерма, дистрофический буллезный эпидермолиз, верруциформная эпидермодисплазия, эрозивный красный плоский лишай. В ретроспективном исследовании Ahadiat и соавт. была предположена связь между гипотиреозом и развитием кПКР. Pedersen и соавт. показали, что гидрохлортиазид, один из самых часто назначаемых диуретиков и антигипертензивных препаратов в США и западной Европе, повышает риск базалиомы и кПКР. Гидрохлортиазид вызывает фотосенсибилизацию и на экспериментальной модели было показано, что он способствовал повреждению ДНК УФА. Исследовали сообщили о влиянии применения большого количества гидрохлортиазида (50г) — частота рисков базалиомы и кПКР соответственно составили 1,29 и 3,98. Частота рисков 1,54 и 7,38 была у пациентов с общей дозой 200г и выше.
Иммуносупрессия также признается фактором риска развития рака кожи; это верно как для ятрогенной, так и для неятрогенной иммуносупрессии (при трансплантации органов и у людей с ВИЧ). кПКР, развившийся на фоне иммуносупрессии, протекает более агрессивно, с высокой частотой рецидивов, метастазов и смертельных исходов.
Специфические механизмы, из-за которых иммуносупрессия ведет к развитию ПКР изучены плохо, но ослабленный иммунологический надзор считается важным условием возникновения опухоли. У пациентов с ПКР были выявлены CD8+ Т-лимфоциты специфичные по отношению к супрессорному гену ТРЗ53. На основании этого выдвинуто предположение, что функциональная иммунная система может быть нацелена на кератиноциты, экспрессирующие мутированный ТР53. Супрессия же иммунной системы предположительно аннулирует данный ответ способствуя развитию ПКР.
У пациентов после трансплантации при долгосрочном лечении, ПКР насчитывает 90% от всех видов раков. У таких пациентов кПКР возникает, чаще других новообразований из кератиноцитов, в т.ч. базалиом. Применение иммуносупрессантов для профилактики отторжения органов связано с 65-250-кратным риском развития ПКР по сравнению с общей популяцией. Более того, реципиенты имеют более высокий риск дальнейших ПКР с 66% вероятностью развития ПКР в течение 5 лет после первого диагноза ПКР. Уровень риска коррелирует с интенсивностью иммунносупрессии (от числа и дозы лекарств) обычно требуемой для профилактики отторжения. Для трансплантации сердца риск в 3 раза больше по сравнению с трансплантацией почки. Но в то время как у реципиентов с донорским сердцем риск развития опухолей больше, по сравнению реципиентами с донорской почкой, среднее число опухолей больше у последних. Это может быть обусловлено длительностью иммунносупрессии у пациентов с почкой, которые обычно моложе и живут в среднем дольше. Для пациентов с донорскими органами характерна не только частота возникновения опухолей, но и их агрессивное клиническое течение. В исследовании пациентов с донорскими сердцами и сердцами-легкими, у 4% пациентов развился агрессивный ПКР в течение 10 лет после трансплантации. Большинство опухолей (15 из 18) были низко дифференцированными, а ⅔ пациентов с агрессивными высыпаниями имели отдаленные метастазы или умерли от этих опухолей. Предшествующее трансплантации заболевание может также влиять на развитие ПКР после трансплантации. Например, среди пациентов с донорской почкой, высокая частота кожного рака наблюдалась у пациентов с поликистозной болезнью почек, в то время как низкая частота была у пациентов с диабетической нефропатией. Схожая ситуация у пациентов с холестатическими поражениями печени, риск у которых выше, чем у пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты с ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессией имеют умеренно повышенный риск развития немеланомного рака кожи (в 3-5 раза выше, чем в общей популяции). Но они имеют схожую частоту появления базалиомы и ПКР, характерную для пациентов с донорскими органами. Дефекты клеточно-опосредованного иммунитета связанные с лимфопролиферативными заболеваниями (например, хроническая лимфоцитарная лейкемия) предрасполагает к развитию агрессивного ПКР.
Патофизиология
Злокачественное перерождение нормальных эпидермальных кератиноцитов — основа кПКР. Одно важнейших патогенетических событий — развитие устойчивости к апоптозу из-за функциональной недостаточности гена TP53, хорошо изученного гена опухолевой супрессии. Мутации TP53 наблюдаются более чем в 90% случаев рака в США, а также предполагается, что недостаточность функции TP53 во множестве предшествующих изменениях кожи является начальным событием ведущим к кПКР. УФ-излучение вызывает повреждение ДНК посредством создания пиримидиновых димеров, известный процесс приводящий к генной мутации ТР53. При последующем воздействии УФ-излучения кератиноциты подвергаются клональной экспансии, приобретают дальнейшие генетические дефекты, в конечном счете приводящим к инвазивному кПКР.
Другие генетические аномалии, участвующие в патогенезе кПКР, включают в себя мутации генов BCL2 и RAS. Вероятно, повреждение во внутриклеточном пути передачи сигнала, затрагивающие рецептор эпидермального фактора роста и циклооксигеназы, играют роль в развитии кПКР. ПКР in situ (болезнь Боуэна) — предшественник инвазивного ПКР. Характерные для него изменения — атипия ядер, частые митозы, клеточный плеоморфизм, дискератоз, паракератоз и гиперкератоз. ПКР in situ дифференцируют с актиническим кератозом, схожим предраковым поражением кожи, для первого характерно вовлечение в патологический процесс всей толщи эпидермиса. Инвазивный кПКР отличается от ПКР in situ и актинического кератоза инвазией появляющихся злокачественных клеток в базальную мембрану. При инвазивном кПКР в дерме обнаруживаются окруженные воспалительным инфильтратом гнезда атипичных клеток.
Принято делить кПКР на следующие гистологические виды, основанные на степени ядерной атипии и кератинизации:
-
- высокодифференцированный — кератиноциты с преимущественно нормальными ядрами и обильной цитоплазмой, межклеточные кератиновые жемчужинами;
-
- умеренно дифференцированный — промежуточный вариант между высоко и низкодифференцированными вариантами;
-
- низкодифференцированный — высокая степень ядерной атипии, большое ядерно-цитоплазматического отношение и меньшая кератинизация;
- недифференцированный — эпителиальные клетки, которые могут быть сложно отличимы от мезенхимальных клеток, клеток меланомы или лимфомы.
Другие гистологические варианты включают акантолитический (аденоидный) ПКР, который характеризуется псевдожелезистыми структурами, и веретеноклеточным ПКР, который имеет атипичные, веретеновидные клетки. Оба варианта протекают агрессивно.
Эпидемиология
Рак кожи — наиболее часто диагностируемый рак в США (здесь и далее статистика по США). Определение точного числа кПКР довольно затруднительно. Среди немеланомного рака кожи приммерно 80% — базалиома и 20% — ПКР. Т.о. ПКР 2-ой по частоте рак кожи и один из наиболее частых в США.
Не смотря на увеличивающиеся знания и обучение населения о причинах рака кожи и важности избегания нахождения на солнце, частота кПКР растет по всему миру. Исследование из Южной Кореи оценивало частоту рака между 1999 и 2014 и выявило, что частота стабильно росла на протяжении этих лет, со средней повышением на 3,3 и 6,8% среди мужчин и женщин. В Рочестере (Миннесота) годовой прирост ПКР на 100000 женщин составил 47 случаев в 1984-1986 и 100 случаев в 1990-1992, соответствующая частота среди мужчин — со 126 до 191 случая на 100000 населения. Этот прирост имеет разные причины: обсуждаются причины — старение населения, улучшение выявления, увеличение числа соляриев и внешних факторов, таких как истончение озонового слоя. Дополнительно увеличивается число пациентов с иммуносупрессией после трансплантаций органов, с различными ревматологическими и дерматологическими заболеваниями. Как выше отмечалось, пациенты с донорскими органами имеют значительно повышенный риск возникновения ПКР. Метастазирование также более часто в этой группе.
Пациенты, которые живут близко к экватору имеют тенденцию к возникновению кПКР в более молодом возрасте, чем пациенты, живущие в других широтах. Самая высокая частота кПКР в Австралии — частота заболеваемости 1,17 на 100, что в 5 раз выше, чем у всех других раков вместе взятых. Такая высокая частота, вероятно, имеет место из-за многочисленного светлокожего населения этого региона, подвергающиеся избыточному воздействию солнца.
кПКР возникает у мужчин в 2-3 раза чаще, чем у женщин. Предполагается, что причина кроется в профессиональных вредностях — воздействие УФ или других профессиональных вредностей, таких как сажа, масло и гудрон. Средний возраст дебюта ПКР около 70 лет. Но это значение широко варьирует и может наблюдаться и гораздо более молодом возрасте у пациентов из группы риска (например, у пациентов с донорскими органами и с буллезным эпидермолизом).
Прогноз
Хотя изначально кПКР не носит фатального характера, он может вызывать большие проблемы, если оставить его без лечения. Большинство кПКР располагается на голове и шее, где как само клиническое течение заболевания, так и хирургическое лечения на поздних стадий может уродовать внешний вид. Как многие раки, кПКР стадируют на основе клинических данных, исходя из характеристик опухоли, состояния лимфоузлов и отдаленных метастазов (классификация TNM). Хотя такое стадирование полезно при оценке исходов у групп пациентов с кПКР, это не оценивает риск для пациента в целом. Настоящие методы, оценивающие исход пациента с кПКР, сильно зависят от полноты иссечения. При адекватном лечении большинство пациентов на ранней стадии имеет хороший прогноз (общая выживаемость — более 90%). Прогноз для пациентов с поздними стадиями кПКР значительно хуже. При наличии метастазов 5-летняя выживаемость снижается до 25-45%. Характеристики опухоли — расположение, диаметр, глубина и клеточная дифференцировка — позволяют предсказать частоту рецидивов, периневральную инвазию и отдаленные метастазы.
При инвазивном ПКР диаметром менее 2 см вероятность метастазирования составляет 9,1%, а при диаметре более 2 см — 30,3%. Проспективное исследование сообщает о 3-летней болезнь специфической выживаемости в 67% при опухолях диаметром более 4 см, по сравнению с 93% выживаемостью для опухолей менее 4 см. Исследование Eigenter и соавт. показало, что в случае кПКР факторами, обуславливающими высокий риск смерти от рака являются толщина опухоли 6 мм и больше, десмопластический рост и иммунносупрессия.
При увеличении толщины инвазии первичной опухоли ПКР, риск местного рецидива и метастазирования в лимфоузлы повышается, а общая выживаемость снижается. Поражение глубиной 2 мм редко метастазирует; глубиной 2-4 мм имеют частоту рецидива 5,3% и метастазирования 6,7%. Низкодифференцированные опухоли имеют худший прогноз и частоту рецидива в 33-54%. В настоящее время актуальность гистологического стадирования сама по себе, однако, недостаточна ясна, т.к. низкодифференцированные опухоли, которые метастазируют и рецидивируют, обладают более значимыми первичными факторами риска (диаметр, толщина). Тем не менее, низкодифференцированные опухоли в целом считается ведут себя более агрессивно.
Риск рецидива связан с характеристиками опухоли. Например, опухоль размером более 2 см рецидивирует в 15,7% после удаления, низкодифференцированные опухоли — в 25% после удаления, а высокодифференцированные — в 11,8%. Местный рецидив после повторного удаления ПКР варьирует от 10 до 23%. Частота повторного метастазирования достигает 25-45%.
Периневральная инвазия наблюдается у 7% у пациентов с кПКР. Прогноз в таких случаях хуже и частота метастазирования достигает 47%. Гораздо реже о метастазах (8%) сообщается при применении микрографической хирургии по Мосу. Степень повреждения нерва вероятно серьезно влияет на прогноз. Вовлечение больших нервных ветвей предполагает большой риск рецидива. Риски соответственно снижаются, если удалить весь объем пораженного нерва, хотя прогноз в целом все же остается серьезным. Одно исследование продемонстрировало, что диаметр пораженного нерва существенно влияет на исход кПКР. Смертность, связанная с кПКР, отсутствовала в случае поражения нервов тоньше 0,1 мм, но достигала уже 32% при поражении нервов 0,1 см и более.
Исследование Vasan показало, что у тех пациентов с метастатическим кПКР раком головы и шеи, у которых соотношение пораженных лимфатических узлов к общему числу резецированных лимфатическим узлам превышало 6%, безрецидивная и общая выживаемость была меньше.
Обучение пациента
Пациент с предраковыми высыпаниям должен быть проинформирован о необходимости избегать избыточного УФ излучения, путем перенесения активности на открытом воздухе на утренние и вечерние часы, применения защитной одежды, ношения шляп, закрывающих лицо, голову и шею, и ежедневных нанесений солнцезащитных средств с фактором 15 и более. Использование искусственных устройств для загара строго исключаются, т.к. они связаны с 2,5-кратным риском развития кПКР. Изменения кожи могут вновь появиться даже спустя годы, поэтому пациенты должны приходить на плановые осмотры. Кроме того пациенты должныбыть проконсультированы в отношении лечения участков кожи с хроническим воспалением или травмой с целью профилактики развития кПКР на этих местах. Эти меры также исключительно важны для пациентов с иммуносупрессией и они должны быть составной частью образовательных программ для пациентов, которые планируют трансплантацию.
Список литературы
Howell JY, Ramsey ML. Cancer, Squamous Cell, Skin. 2017 Jun. [Medline]. [Full Text].
Brash DE. Roles of the transcription factor p53 in keratinocyte carcinomas. Br J Dermatol. 2006 May. 154 Suppl 1:8-10. [Medline].
Hanneman KK, Cooper KD, Baron ED. Ultraviolet immunosuppression: mechanisms and consequences. Dermatol Clin. 2006 Jan. 24(1):19-25. [Medline].
Schwaederle M, Elkin SK, Tomson BN, Carter JL, Kurzrock R. Squamousness: Next-generation sequencing reveals shared molecular features across squamous tumor types. Cell Cycle. 2015 Jun 1. 1-7. [Medline].
Ahadiat O, Higgins S, Trodello C, Talmor G, Kokot N, Wysong A. Hypothyroidism Potentially Linked to Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Retrospective Study at a Single Tertiary Academic Medical Center. Dermatol Surg. 2017 Aug 7. [Medline].
de Gruijl FR, Rebel H. Early events in UV carcinogenesis—DNA damage, target cells and mutant p53 foci. Photochem Photobiol. 2008 Mar-Apr. 84(2):382-7. [Medline].
Ziegler A, Jonason AS, Leffell DJ, Simon JA, Sharma HW, Kimmelman J, et al. Sunburn and p53 in the onset of skin cancer. Nature. 1994 Dec 22-29. 372(6508):773-6. [Medline].
Perry PK, Silverberg NB. Cutaneous malignancy in albinism. Cutis. 2001 May. 67(5):427-30. [Medline].
Zghal M, El-Fekih N, Fazaa B, et al. [Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 49 Tunisian cases]. Tunis Med. 2005 Dec. 83(12):760-3. [Medline].
Black AP, Bailey A, Jones L, Turner RJ, Hollowood K, Ogg GS. p53-specific CD8+ T-cell responses in individuals with cutaneous squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. 2005 Nov. 153(5):987-91. [Medline].
Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med. 2003 Apr 24. 348(17):1681-91. [Medline].
Jensen P, Hansen S, Moller B, et al. Skin cancer in kidney and heart transplant recipients and different long-term immunosuppressive therapy regimens. J Am Acad Dermatol. 1999 Feb. 40(2 Pt 1):177-86. [Medline].
Euvrard S, Kanitakis J, Decullier E, et al. Subsequent skin cancers in kidney and heart transplant recipients after the first squamous cell carcinoma. Transplantation. 2006 Apr 27. 81(8):1093-100. [Medline].
Veness MJ, Quinn DI, Ong CS, et al. Aggressive cutaneous malignancies following cardiothoracic transplantation: the Australian experience. Cancer. 1999 Apr 15. 85(8):1758-64. [Medline].
Wilkins K, Turner R, Dolev JC, LeBoit PE, Berger TG, Maurer TA. Cutaneous malignancy and human immunodeficiency virus disease. J Am Acad Dermatol. 2006 Feb. 54(2):189-206; quiz 207-10. [Medline].
Rogers HW, Weinstock MA, Feldman SR, Coldiron BM. Incidence Estimate of Nonmelanoma Skin Cancer (Keratinocyte Carcinomas) in the U.S. Population, 2012. JAMA Dermatol. 2015 Oct. 151 (10):1081-6. [Medline].
American Cancer Society. Cancer facts and figures: 2017. Available at https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2017/cancer-facts-and-figures-2017.pdf. 2017; Accessed: Oct 11, 2017.
Oh CM, Cho H, Won YJ, et al. Nationwide Trends in the Incidence of Melanoma and Non-melanoma Skin Cancers from 1999 to 2014 in South Korea. Cancer Res Treat. 2017 Jul 14. [Medline]. [Full Text].
Gray DT, Suman VJ, Su WP, Clay RP, Harmsen WS, Roenigk RK. Trends in the population-based incidence of squamous cell carcinoma of the skin first diagnosed between 1984 and 1992. Arch Dermatol. 1997 Jun. 133(6):735-40. [Medline].
Staples MP, Elwood M, Burton RC, Williams JL, Marks R, Giles GG. Non-melanoma skin cancer in Australia: the 2002 national survey and trends since 1985. Med J Aust. 2006 Jan 2. 184(1):6-10. [Medline].
Buettner PG, Raasch BA. Incidence rates of skin cancer in Townsville, Australia. Int J Cancer. 1998 Nov 23. 78(5):587-93. [Medline].
McCall CO, Chen SC. Squamous cell carcinoma of the legs in African Americans. J Am Acad Dermatol. 2002 Oct. 47(4):524-9. [Medline].
Housman TS, Feldman SR, Williford PM, et al. Skin cancer is among the most costly of all cancers to treat for the Medicare population. J Am Acad Dermatol. 2003 Mar. 48(3):425-9. [Medline].
Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. Cutaneous squamous cell carcinoma and other cutaneous carcinomas. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer; 2009. 301-9.
Clayman GL, Lee JJ, Holsinger FC, et al. Mortality risk from squamous cell skin cancer. J Clin Oncol. 2005 Feb 1. 23(4):759-65. [Medline].
Eigentler TK, Leiter U, Hafner HM, Garbe C, Rocken M, Breuninger H. Survival of patients with cutaneous squamous cell carcinoma Results of a prospective cohort study. J Invest Dermatol. 2017 Jul 20. [Medline].
Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear, and lip. Implications for treatment modality selection. J Am Acad Dermatol. 1992 Jun. 26(6):976-90. [Medline].
Ross AS, Whalen FM, Elenitsas R, Xu X, Troxel AB, Schmults CD. Diameter of involved nerves predicts outcomes in cutaneous squamous cell carcinoma with perineural invasion: an investigator-blinded retrospective cohort study. Dermatol Surg. 2009 Dec. 35(12):1859-66. [Medline].
Vasan K, Low TH, Gupta R, et al. Lymph node ratio as a prognostic factor in metastatic cutaneous head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck. 2018 Jan 23. [Medline].
Salasche SJ. Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2000 Jan. 42(1 Pt 2):4-7. [Medline].
Goepfert H, Dichtel WJ, Medina JE, Lindberg RD, Luna MD. Perineural invasion in squamous cell skin carcinoma of the head and neck. Am J Surg. 1984 Oct. 148(4):542-7. [Medline].
Pedersen SA, Gaist D, Schmidt SAJ, Holmich LR, Friis S, Pottegard A. Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol. 2018 Apr. 78 (4):673-81.e9. [Medline]. [Full Text].
71 Lipper GM. Hydrochlorothiazide and skin cancer: raise the red flag. Medscape. 2018 May 4. [Full Text].