Кератоакантома (КА) – довольно распространенная и довольно загадочная опухоль человека. Хотя она была описана в 1888г. сэром Джонатаном Гетчинсоном, до сих пор многие вопросы эпидемиологии, гистопатологии, прогноза и лечения остаются спорными. Такие названия КА, как «сальный моллюск», «псевдоопухоль», «регрессирующая опухоль» и
«самоизлечивающийся плоскоклеточный рак» отражают имеющиеся спорные вопросы. Большинство из этих гипотез отводят место КА на границе добро- и злокачественных опухолей.
Этиология
В отличие от обычного плоскоклеточного рака (ПКР) КА по последним данным берет начало из волосяного фолликула. Данная концепция предполагает, что КА представляет собой доброкачественный аналог фолликулярного ПКР (в отличие от обычного ПКР). В КА находят маркеры, которые совпадают с таковыми в устье фолликула и его верхней трети. Трехфазное изменение КА: пролиферация (ранняя стадия), стабилизация (стадия полного развития) и регрессия – напоминает концепцию циклического развития волоса. У мышей с КА, вызванной химическими канцерогенами, регрессия КА не зависела от иммунной системы, но зависела от сигнальной системы Wnt/ретиноевая кислота, что поддерживает эту гипотезу. Роль иммунной системы в появлении и исчезновении опухоли хоть и предполагается, но вызывает споры. Другие важные сигнальные пути, предположительно участвующие в патогенезе КА – BRAF, HRAS, Hedgehog и p27.
Генетические основы
Гены, предрасполагающиеся к солитарным спорадическим КА, неизвестны. Нарушения репарации ДНК, связаные с синдромом Мюир-Торре и пигентной ксеродермой, приводят к множественным опухолям, в т.ч .КА. При множественных КА типа Фергюсон-Смит описаны специфические мутации в рецепторе трансформирующего ростового фактора бета-1.
Провоцирующие факторы
И естественное, и искусственное ультрафиолетовое (УФ) излучение – преобладающий фактор риска для КА. Другие провоцирующие факторы – иммуносупрессия, электромагнитное излучение, травма, химические факторы, лекарства, влияющие на клеточный цикл и инородные тела.
Клинические проявления (клинический случай из практики)
Солитарная КА
Солитарная (одиночная) КА — самый частый вариант КА. Её обычный размер колеблется от 1 до 2 см в диаметре и толщиной до 0,5 см. Но при этом может варьировать от нескольких мм до 20 см при центробежном варианте, также известным как КА centrifugum et marginatum. На начальном этапе сложно предсказать размеры КА до тех пор пока она не начнет регрессировать. Первый случай центробежной КА, описанный Miedzinski и Kozakiewicz, занимал тыл кисти, затем были задокументированы несколько случаев, где КА достигала 20 см. Большая солитарная КА обычно имеет менее регулярную форму и может напоминать коралловый риф. Если КА большая и больше не увеличивается — её называют гигантской для отличия от постоянно увеличивающегося центробежного типа. Иногда солитарная КА может локализоваться на слизистых, преимущественно ротовой полости, но иногда бывает на конъюнктиве глаз и на вульве. Редкой и сложной для диагностики и лечения локализацией является подногтевая КА.
Гистопатологическое исследование
Диагноз КА основан на 3 принципах: типичная клиническая картина кратерообразной опухоли, быстрый (от неделей до месяцев) рост с тремя фазами и гистопатологическое исследование подходящего образца кожи. Точность гистопатологического исследования КА увеличивается в случае подозрения и адекватного забора кожи на биопсию. Неправильно взятый образец может приводит к диагнозу ПКР и, как следствие, приводить к избыточному лечению. Для маленьких КА может быть использована глубокая бритвенная биопсия, но глубокая часть опухоли может остаться вне образца ткани. Клеточные характеристики КА схожи с таковыми при ПКР, но архитектура – ключевой признак, определяющий диагноз. Существует несколько проявлений для отличия этих 2 нозологии, но ни один из них не является достаточным. Отличия между ПКР и КА заключаются в симметрии, четкой границе между опухолью и стромой, изъязвлении, митозах, плеоморфизме, дискератозе, интраэпителиальных эластических волокнах, заполненном кератином «кратере», паракератозе, акантолизе, периневральной инвазии и др. Некоторые патологи предпочитают термин «ПКР, тип кератоакантомы» или «вероятно КА; ПКР не может быть исключен». Для различий КА от ПКР могут быть использованы различные иммуногистохимические окрашивания с применением тканевых маркеров (IL-27, CD163, CD3+FoxP3+, BDCA2, Bcl-2, p53, Desmoglein 1 и 2, и др.). К сожалению, большое количество используемых потенциально специфических маркеров доказывают тот факт, что качественного среди них нет.
Гистопатология необходима для исключения других болезней, характеризующихся кратерообразными папулами или узлами (кратериформные опухоли с чертами ПКР б беспигментная меланома, первичная кожная лимфома, экзофитная пиломатриксома, криптококкоз, споротрихоз, туберкулез кожи, дискоидная красная волчанка и др.) и может различить варианты ПКР, особенно фолликулярный ПКР, которой может мимикрировать под КА.
Лечение КА
Солитарная КА
Сохраняются споры о лечении солитарной КА. Выжидательная стратегия при солитарной КА, которая предполагает спонтанную регрессию, сомнительна, пока нет очевидных признаков инволюции. При этой стратегии нельзя предсказать окончательный размер КА, который может достигать нескольких см до начала регресса, и нельзя быть уверенным в бесследном заживлении кожи. Возможная трансформация в инвазивный ПКР с метастазами крайне мала, тем не менее это можно принимать во внимание при выборе лечения. Savage и Maize в 2014 в своей работе не описали ни одного фатального исхода КА. Следует отметить, что авторы не включили пациента, умершего от метастатического ПКР, описанного Hodak и соавт., когда имело место неадекватная оценка связи между КА и метастазами. Диагноз КА следует соотносить с клиническими и гистологическими данными образца ткани, полученного до или во время лечения. Хирургическое лечение – золотой стандарт лечения, при котором опухоль удаляется с полноценным веретеновидным разрезом, предполагающим хороший косметический результат и получение оптимальный образец для патологов. К сожалению, не существует специфических границ обоснованных для КА, но также как и для неинвазивного ПКР может быть рекомендовано 5 мм границы для 95% вероятности полного удаления опухоли. Негативные границы являются прогностической ценностью, но и положительные границы обычно не предполагают рецидив опухоли. Микрографическая хирургия по Мосу предпочтительна для больших КА (в т.ч. центробежных) и/или КА в косметически важных областях. Глубокий кюретаж всей КА может быть альтернативным подходом для небольших КА, но он должен сопровождаться последующим гистологическим анализом. Важно, что кюретаж увеличивает соотношение ПКР/КА в гистологических заключениях, т.к. патологи склонны к гипердиагностике ПКР в случае отсутствия полноценного образца ткани. Второй линией лечения КА является внутриочаговое введение лекарственных препаратов. Наиболее предпочтительным лекарственным режимом считается метотрексат и 5-фторурацил, иногда с добавлением блеомицина или интерфеонов. Метотрексат обычно требует 2 или более инъекций для достижения ремиссии. Внутриочаговая химиотерапия может предшествовать хирургическому лечению для уменьшения размера опухоли на 50-80%. 2-шаговый режим предпочтителен для лучших косметических и функциональных результатов, чем одни только внутриочаговые инъекции. Другие терапевтические подходы – лазеры, криотерапия, радиотерапия, ФДТ, 5-ФУ, имиквимод, подофиллин, эрлотиниб, системные ретиноиды.
Множественные КА
Системное лечение ацитретином или другими ретиноидами – первая линия терапии множественных КА, как в виде монотерапии, так и в сочетании с хирургией или лекарственными подходами при одиночных КА. В начале лечения дозировка варьирует от 0,5 до 1 мг/кг ацитретина и может быть уменьшена при необходимости. При этом, несмотря на хороший ответ, полное избавление от КА довольно трудно достижимо. Для поддержания клинического ответа часто необходимы малые дозы ацитретина (10-20 мг в день) или повторные курсы лечения. Резистентные к лечению КА (особенно при типе Гржебовски) требуют других подходов. Сообщения об использовании таких системных цитостатиков, как метотрексат или 5-фторурацил, единичны. В отличие от внутриочагового введения метотрексата эффективность системного введения менее предсказуема. Было показано, что циклофосфамид с пульсовой дозой 1 г в месяц с целью уменьшения кумулятивной дозы и риска долгосрочной токсичности — эффективное средство при ретиноид- и метотрексат устойчивых случаях множественных КА. Эрлотиниб — ингибитор эпидермального фактора роста — новый обещающий подход для устойчивых КА, но опыт его применения пока ограничен. При генерализованных эруптивных КА тип Гржебовски внутриочаговое введение кортикостероидов иногда давало хороший ответом (как в виде монотерапия, так и вместе с системными ретиноидами). Некоторые исследователи также предлагают добавлять к системному лечению циклоспорин.
КА у пациентов леченных ингибиторами BRAF.
Солитарные КА связанные с лечением ингибиторами BRAF успешно излечивались тотальной эксцизией и фотоднамической терапией. Множественные КА могут быть излечены системными ретиноидами с внутриочаговым введением 5-ФУ. Появление КА никак не влияет на лечение меланомы.
Наблюдение
После удаления КА пациентам рекомендовано наблюдение. Частота рецидивов варьирует от 1 до 8%, новые КА могут появляться на месте лечения с 1 по 8 неделю. Иногда прослеживает взаимосвязь рецидивов с хиругическими вмешательствами, криотерапией, применением имиквимода и ФДТ. Пациентам советуют избегать провоцирующих факторов, в т.ч. интенсивного и продолжительного УФ излучения. Пациенты с КА в анамнезе должны быть проинформированы о высоком риске появления новых КА после травматизации кожи при медицинских и косметических процедурах на фотоповрежденной коже.
Написано на основе статьи Kwiek, B., Schwartz, R. A. Keratoacanthoma (KA): An update and review. Journal of the American Academy of Dermatology, 74(6), 1220–1233