Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.

Введение

Обыкновенные угри (акне, вульгарные угри, угревая болезнь, прыщи) — распространенная кожная болезнь, характеризующаяся невоспалительными, открытыми или закрытыми комедонами, а также воспалительными папулами, пустулами и узелками. Акне как правило поражают участки кожи с наибольшим количеством сальных фолликулов: лицо, верхняя часть груди и спина. При акне патологический процесс возникает в волосяном фолликуле и сальной железе, при этом происходит расширение и закупорка фолликула, а также его воспаление. В подавляющем большинстве случаев акне постепенно проходят самостоятельно. Косметические изменения влияют на психическое здоровье и могут быть связаны с тревожностью, депрессией и социальной изоляцией. Целями лечения являются уменьшение симптомов и ускорение заживления в краткосрочном периоде, и снижение активности болезни, рубцевания и влияния на качество жизни в долгосрочном. Лечебные подходы обычно подразделяются на способ применения и точку приложения. Сравнительные данные различных лечебных подходов ограничены, некоторые клинические исследования показывают противоречивые результаты, в основном из-за некорректных дизайнов исследований и недобросовестных сравнений дозировок. Единственным лекарством, вызывающим стойкую ремиссию, является системный изотретиноин. 

Патофизиология

Патогенез акне многофакторный, ключевым фактором является генетика. Акне развиваются в результате взаимодействия следующих 4 процессов: 1) высвобождение медиаторов воспаления в коже; 2) фолликулярная гиперкератинизация с последующей закупоркой фолликула; 3) колонизация фолликулов Cutibacterium acnes (ранее Propionibacterium acnes; 4) избыточное производство кожного сала.

Исследования показали, что воспалительные реакции на самом деле возникают до гиперкератинизации. Цитокины, продуцируемые CD4+ Т-клетками и макрофагами, активируют выработку эндотелиальными клетками в сосудах вокруг сально-волосяного фолликула таких медиаторов воспаления, как VCAM-1 (сосудистая молекула клеточной адгезии 1 типа), ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1 типа) и HLA–DR.

Фолликулярная гиперкератинизация заключается в повышенной пролиферации кератиноцитов и уменьшение их отшелушивания, что приводит к образованию микрокомедонов, заполненных кожным салом и кератином.

C.acnes представляет собой анаэробный микроорганизм, присутствующий в очагах акне. Его присутствие способствует воспалению за счёт различных механизмов. C.acnes стимулирует воспаление путём продукции провоспалительных медиаторов, которые диффундируют через стенку фолликула. C.acnes активирует toll-подобный рецептор 2 на моноцитах и ​​нейтрофилах. Затем это приводит к продукции множества провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины 12 и 8 и фактор некроза опухоли. Гиперчувствительность к C.acnes может также объяснить, почему у некоторых людей развиваются воспалительные вульгарные угри, а у других нет.

Избыток кожного сала является ещё одним ключевым фактором в развитии акне. Производство и выделение кожного сала регулируются рядом различных гормонов и медиаторов. В частности, андрогенные гормоны способствуют выработке и выделению кожного сала. Степень комедонального акне у девочек препубертатного возраста коррелирует с уровнем циркулирующего надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С).

Многочисленные другие медиаторы и рецепторы, включая гормон роста и инсулиноподобный фактор роста, а также рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, также регулируют работу сальных желез и могут способствовать развитию акне. Кроме того, сальные железы действуют как нейроэндокринно-воспалительный орган, который активируется с помощью гормонов, высвобождающих кортикотропин, в ответ на стресс и при нормальной работе.

Этиология

Основной причиной появления акне является генетическая предрасположенность. Кроме того, выделены и другие усугубляющие болезнь факторы. К ним относятся косметические средства, помады для волос и лекарства (стероиды, литий, некоторые противоэпилептические препараты и йодиды).

Врожденная гиперплазия надпочечников, синдром поликистозных яичников и другие эндокринные нарушения, связанные с избытком андрогенов, также могут спровоцировать развитие акне. И даже беременность может вызвать обострение акне.

Механическая окклюзия повязками на голову, подплечниками, рюкзаками или бюстгальтерами на косточках могут усиливать болезнь. Чрезмерный солнечный свет может либо улучшить акне, либо вызвать обострение. 

Исследователи постоянно возвращаются к вопросу о диете при акне. Каждый год появляются публикации с данными за и против роли пищи при обострениях акне. Публикации о роли “западной диеты”, характеризующейся, кроме прочего, насыщенными жирами, сахаром, выпечкой из рафинированной муки и фастфудом, говорят скорее о её вреде при акне.     

Эпидемиология

Согласно статистике из США, акне является наиболее распространённым заболеванием кожи, от которого ежегодно страдают до 50 миллионов американцев. У 80% американцев в тот или иной период жизни есть акне. 20% имеют выраженную болезнь, которая может привести к необратимым физическим и психическим последствиям.

В подростковом возрасте акне чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Во взрослом возрасте — чаще встречаются у женщин и наблюдаются у 12-15% женщин.

Акне или акнеформные поражения, такие как неонатальный цефалический пустулёз, могут присутствовать в первые несколько недель и месяцев жизни, когда новорожденный всё ещё находится под влиянием материнских гормонов и когда андрогенпродуцирующая часть надпочечников непропорционально велика. Эти неонатальные акне имеют тенденцию к самопроизвольному разрешению. Однако некоторым новорожденным может потребоваться лечение (например, местные ретиноиды).

Акне у подростков обычно начинается с началом полового созревания, когда половые железы начинают вырабатывать и выделять больше андрогенов. Приблизительно у 85% людей в возрасте от 12 до 24 лет есть хотя бы незначительные проявления болезни. 

Акне не ограничивается подростковым возрастом, может возникать и в последующие возрастные периоды и продолжаться до 30-40 лет. К 45 годам у 5% мужчин и женщин всё ещё есть прыщи.  

Акне могут приводит к продолжительным и негативным психосоциальным и физическим последствиям. Депрессия и тревога возникают независимо от тяжести заболевания, но психологические эффекты обычно улучшаются на фоне лечения. Кроме того, акне может привести к стойким рубцам, которые трудно исправить.

Шведское исследование 2017 года дало интересные статистически значимые доказательства того, что подростковые прыщи могут быть фактором риска для более позднего развития раннего рака простаты. 

Клиническая картина

Обыкновенные угри характеризуются комедонами, папулами, пустулами и узлами в себорейных областях (например, на лице, верхней части грудной клетки, спине). Комедон — это белая точка (закрытый комедон) или чёрная точка (открытый комедон) без каких-либо клинических признаков воспаления. Папулы и пустулы представляют собой воспалительные элементы. Лицо может быть единственной поражённой областью, но не редко акне поражают грудь, спину и плечи.

Существуют различные классификации угревой болезни по степени тяжести, что в помогает в выборе лечения. Акне лёгкой степени характеризуются комедонами и единичными папулами и пустулами. При умеренной форме есть комедоны и большее количество воспалительных папул и пустул. Узловые и кистозные угри характеризуются комедонами, воспалительными высыпаниями, в т.ч. узлами более 5 мм, рубцами от предшествующих воспалений. 

Вульгарные угри могут причинять болезненность и ощущение натяжения кожи. Системные симптомы чаще всего отсутствуют. В редких, но тяжёлых случаях вульгарные угри могут принимать вид конглобатных угрей (узлы, кисты, абсцессы). Молниеносные угри протекают ещё тяжелее, чем конглобатные угри, с такими системными симптомами, как лихорадка, боль в суставах и общее недомогание.

Дерматологи могут быть первыми врачами, к которым обращаются пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). О СПКЯ необходимо задуматься, когда пациентки во взрослом возрасте обращаются с акне, особенно с умеренными или тяжёлыми формами, которые не поддаются традиционным методам лечения. Кроме того, наличие в анамнезе олигоменореи (менее 9 менструаций в год) или аменореи продолжительностью более 3 месяцев должны вызывать дополнительные подозрения в отношении СПКЯ. 

Исследования показали, что у женщин с СПКЯ несколько больше комедонов на лбу, в периоральной области или на линии подбородка, но в остальном количество, типы и расположение акне в основном одинаковы у женщин с СПКЯ и без него. Другие кожные проявления, которые могут указывать на СПКЯ, включая признаки резистентности к инсулину, это чёрный акантоз и дополнительные признаки гиперандрогении (гирсутизм и выпадение волос).

Дифференциальные диагнозы

Туберозный склероз, фолликулит, периоральный дерматит, розацеа, гиперплазия сальных желез, сирингомы.

Лабораторные исследования

Диагноз вульгарных угрей ставится клинически. У пациенток с олигоменореей, гирсутизмом и/или чёрным акантозом в дополнение к акне следует заподозрить СПКЯ: рекомендуется оценить уровень общего и свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), андростендиона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, а также уровень липидов, глюкозы и инсулина.

Если пациент не отвечает на длительное лечение антибиотиками или после антибиотикотерапии быстро возникает рецидив, то целесообразно провести культуральное исследование кожных поражений для исключения грамотрицательного фолликулита. 

Лечение

Лечение должно быть направлено на известные патогенные факторы, вызывающие акне. К ним относятся фолликулярная гиперпролиферация, избыток кожного сала, C.acnes и воспаление. Степень и тяжесть акне помогают определить, какой из методов лечения, по отдельности или в комбинации, является наиболее подходящим.

Текущий консенсус рекомендует комбинацию местных ретиноидов и антимикробной терапии в качестве терапии первой линии почти для всех пациентов с акне.

Превосходная эффективность этой комбинации по сравнению с любой монотерапией является результатом взаимодополняющих механизмов действия, нацеленных на различные патогенные факторы. Ретиноиды уменьшают патологическое отшелушивание, обладают комедонолитическим и некоторым противовоспалительным действием, в то время как бензоилпероксид оказывает противомикробное действие с некоторым кератолитическим действием, а антибиотики обладают противовоспалительным и противомикробным действием.

Местное лечение

Местные ретиноиды обладают комедолитическим и противовоспалительным действием. Они нормализуют фолликулярную гиперпролиферацию и гиперкератинизацию, уменьшают количество микрокомедонов, комедонов и воспалительных поражений. Их следует назначать в качестве терапии первой линии как при комедонах, так и при воспалительных поражениях акне и продолжать в качестве поддерживающей терапии для подавления дальнейшего образования микрокомедонов.

Наиболее часто назначаемые ретиноиды для местного применения при вульгарных угрях — это адапален, тазаротен и третиноин. Их следует наносить 1 раз в день на чистую сухую кожу, но, в случае выраженного раздражения, допустимо более редкое применение. Раздражение кожи с шелушением и покраснением обычно проходит в течение первых нескольких недель лечения. Использование мягких, нераздражающих очищающих средств и некомедогенных увлажняющих средств может помочь уменьшить это раздражение. 

Местные антибиотики в основном используются для борьбы с C.acne. Кроме того они могут обладать противовоспалительными свойствами. Антибиотики для местного применения не имеют комедолитического эффекта и к ним может возникнуть бактериальная резистентность. Обычно назначаемые местные антибиотики для лечения обыкновенных угрей включают клиндамицин, эритромицин и, в последнее время, дапсон и миноциклин.

Дапсон для местного применения — это сульфоновый антибиотик с противовоспалительными свойствами, который продемонстрировал свою эффективность при акне лёгкой и средней степени тяжести и имеет удобную схему применения один раз в день. Пена для местного применения с 4% миноциклином  продемонстрировала статистически значимое улучшение состояния при местном применении по сравнению с носителем.

Устойчивость к антибиотикам у C.acnes является обычным явлением и представляет собой серьёзную угрозу для лечения акне. Для снижения риска резистентности рекомендуется применять противомикробные препараты с ретиноидами, что даёт более быстрый эффект и, следовательно, сокращение сроков применения противомикробных препаратов. Следует избегать одновременного использования пероральных и местных антибиотиков и не использовать их в качестве монотерапии. Если акне рецидивирует, то стоит применять тот же антибиотик, который ранее был эффективен. Также для снижения резистентности может быть целесообразно использование бензоилпероксида в течение 5-7 дней между курсами антибиотиков. Бензоилпероксид содержиться в различных вариантах для местного применения — мыло, моющие средства, лосьоны, кремы и гели. Но они могут иногда вызывать аллергический и раздражительный дерматит, особенно при применении с третиноином или в сочетании с агрессивным мытьём кожи. 

Антагонист рецепторов андрогенов, 1% крем класкостерон, является первым в своем классе местным ингибитором рецепторов андрогенов для лечения вульгарных угрей у пациентов в возрасте 12 лет и старше. Точный механизм действия неизвестен. По данным исследований in vitro предполагается, что класкотерон конкурирует с андрогенами, особенно с дигидротестостероном, за связывание с рецепторами андрогенов в сальных железах и волосяных фолликулах. 

Системное лечение

Системные антибиотики являются основой лечения среднетяжёлых и тяжёлых воспалительных угрей. Они обладают противовоспалительными свойствами и эффективны против C.acnes. При акне обычно назначают антибиотики тетрациклиновой группы. Более липофильные антибиотики, доксициклин и миноциклин, обычно более эффективны, чем тетрациклин.

Сарециклин — новый первый в своём классе антибиотик на основе тетрациклина, показанный взрослым и детям в возрасте 9 лет и старше с неузловыми вульгарными угрями средней и тяжёлой степени тяжести. По сравнению с доступными в настоящее время тетрациклинами он обладает более узким спектром действия, в том числе меньшей активностью в отношении кишечных грамотрицательных бактерий, а также обладает противовоспалительным действием. 

Сравнивая субантимикробный доксициклин в дозе 40 мг, доксициклин в дозе 100 мг и плацебо, Moore и соавт. обнаружили сопоставимый процент пациентов, излечившихся от акне, принимавших 40 и 100 мг. Кроме того, при субантимикробной дозировке 40 мг было обнаружено меньше побочных эффектов, связанных с приемом препарата. 

Пероральное применение антибиотиков может привести к вагинальному кандидозу; доксициклин может вызывать фотосенсибилизацию; а миноциклин связан с отложением пигмента на коже, слизистых оболочках и зубах.

Устойчивость к эритромицину значительно снизила пользу от его применения. Субантимикробная терапия или одновременное лечение местным бензоилпероксидом может уменьшить появление резистентных штаммов. 

Некоторые гормональные препараты могут быть эффективны при лечении вульгарных угрей. Эстроген можно использовать для уменьшения выработки кожного сала. Кроме того, он снижает выработку андрогенов яичниками за счёт подавления высвобождения гонадотропинов. Оральные контрацептивы также увеличивают синтез в печени глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к общему снижению циркулирующего свободного тестостерона. 

Спиронолактон также можно использовать при лечении акне. Он связывается с рецептором андрогенов и снижает выработку андрогенов. Побочные эффекты включают головокружение, болезненность молочных желез и дисменорею, которая может быть уменьшена при совместном применении с оральными контрацептивами. В двух ретроспективных исследованиях 2017 года было показано, что спиронолактон эффективен при воспалительных высыпаниях в различных областях тела с минимальными побочными эффектами. Спиронолактон следует рассматривать при резистентных акне, у женщин, которые не переносят или имеют противопоказания к приёму пероральных контрацептивов, а также для предотвращения резистентности к антибиотикам. Большое ретроспективное исследование, проведенное в 2015 году среди здоровых женщин в возрасте 18–45 лет, показало, что мониторинг уровня калия при приеме спиронолактона не требуется. При приёме спиронолактона следует избегать беременности из-за риска феминизации плода мужского пола, также спиронолактон не рекомендуется для применения у мужчин из-за потенциальной гинекомастии.

Изотретиноин является системным ретиноидом, который очень эффективен при лечении тяжёлых, упорных вульгарных угрей. Изотретиноин вызывает нормализацию эпидермальной дифференциации, снижает выделение кожного сала на 70%, обладает противовоспалительным действием и даже уменьшает количество С.acnes. Терапию изотретиноином следует начинать с дозы 0,5 мг/кг/сут в течение 4 недель и увеличивать по мере переносимости до достижения кумулятивной дозы 120–150 мг/кг. При тяжёлых случая акне одновременное назначение стероидов в начале терапии может быть полезным для предотвращения начального обострения. Некоторые пациенты могут реагировать на дозы ниже стандартных рекомендуемых. Например, более низкая доза (0,25-0,4 мг/кг/день) может быть столь же эффективной, как и более высокая доза. Но продолжительность ремиссии при такой дозе короче, чем при стандартных дозах. Некоторым пациентам требуется только один курс перорального изотретиноина для полной ремиссии акне, в то время как другим требуются повторные курсы лечения. 

Исследования демонстрируют разную статистику эффективности курсового лечения, которая обычно находится в диапазоне 10-20%. Рецидив более вероятен у молодых пациентов или женщин. Изотретиноин является тератогенным, поэтому беременность противопоказана. 

Базовое лабораторное обследование до лечения — оценка уровня холестерина и триглицеридов, уровней печеночных трансаминаз, креатинина и общего анализа крови. Тесты на беременность, липидограмму и исследование ферментов печени следует повторять ежемесячно во время лечения при изменении дозировки. Если доза препарата больше не корректируется, а липиды, ферменты печени и общий анализ крови не имеют отклонений, то повторение тестов может быть нецелесообразным.

Побочные эффекты включают сухость кожи, губ и глаз; боль в мышцах и головные боли. Пациенты, испытывающие сильные головные боли, снижение ночного зрения или изменения психики, должны немедленно прекратить прием изотретиноина. Во время лечения также сообщалось об изменениях настроения и депрессии, связанных с акне, но метаанализ 2017 года, включающий 1411 случаев, не выявил повышенного риска депрессии при использовании изотретиноина. Другие исследования описали впервые возникшую депрессию как в группе изотретиноина, так и в группе антибиотиков, предполагая, что депрессия связана с акне, независимо от лечения.

Длительное время высказывались подозрения в связи лечения изотретиноином и воспалительных заболеваний кишечника. Большой метаанализ 2016 года, в котором было проиндексировано более 9 миллионов случаев, показал, что изотретиноин не связан с повышенным риском болезни Крона или язвенного колита.

При использовании изотретиноина считается, что пациент склонен к высокому риску аномального заживления и развития чрезмерной грануляционной ткани после инвазивных процедур. Многие дерматологи откладывают плановые процедуры, такие как дермабразия или лазерная шлифовка на срок до 1 года после завершения терапии.

Другое лечение

Внутриочаговые инъекции стероидов эффективны при больших воспалительных поражениях. Удаление комедонов не влияет на течение болезни, но улучшает внешний вид пациента. Кроме того, некоторым пациентам может помочь поверхностный пилинг с использованием гликолевой или салициловой кислоты, хотя должных исследований, которые бы определяли режим применения пилингов и их эффективность пока опубликовано не было. 

Из всех форм лазерной и светотерапии наибольшее количество показаний для лечения акне имеет фотодинамическая терапия (ФДТ). ФДТ заключается в нанесении фотосенсибилизатора на кожу, его экспозиции, а затем применение источника света для генерации активных форм кислорода для повреждения желез и уменьшения количества C.acnes. 

Также появляется всё больше данных о лазерном лечении акне, отдельно или в контексте ФДТ. Однако, как и в случае светотерапии, мощность и качество исследований ограничены небольшим числом пациентов, отсутствием контрольной популяции и сравнением со стандартными методами лечения. Тем не менее, предварительные исследования показали улучшение при акне и даже потенциальные долгосрочные эффекты при использовании лазера на эрбиевом стекле с длиной волны 1550 нм, лазера Nd:YAG с длиной волны 1064 нм и ФДТ с лазером.

Список литературы

1. Dawson AL, Dellavalle RP. Acne vulgaris. BMJ. 2013 May 8. 346:f2634. 
2. Kelhälä HL, Fyhrquist N, Palatsi R, et al. Isotretinoin treatment reduces acne lesions but not directly lesional acne inflammation. Exp Dermatol. 2016 Jun. 25 (6):477-8.
3. Saluja SS, Walker ML, Summers EM, Tristani-Firouzi P, Smart DR. Safety of non-ablative fractional laser for acne scars within 1 month after treatment with oral isotretinoin: A randomized split-face controlled trial. Lasers Surg Med. 2017 Dec. 49 (10):886-890.
4. Collier CN, Harper JC, Cafardi JA, Cantrell WC, Wang W, Foster KW, et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol. 2008 Jan. 58(1):56-9.
5. Kim J, Ochoa MT, Krutzik SR, et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol. 2002 Aug 1. 169(3):1535-41.
6. Webster GF. Inflammatory acne represents hypersensitivity to Propionibacterium acnes. Dermatology. 1998. 196(1):80-1.
7. Trivedi NR, Cong Z, Nelson AM, Albert AJ, Rosamilia LL, Sivarajah S, et al. Peroxisome proliferator-activated receptors increase human sebum production. J Invest Dermatol. 2006 Sep. 126(9):2002-9. 
8. Smith TM, Cong Z, Gilliland KL, Clawson GA, Thiboutot DM. Insulin-like growth factor-1 induces lipid production in human SEB-1 sebocytes via sterol response element-binding protein-1. J Invest Dermatol. 2006 Jun. 126(6):1226-32.
9. Zouboulis CC, Böhm M. Neuroendocrine regulation of sebocytes — a pathogenetic link between stress and acne. Exp Dermatol. 2004. 13 Suppl 4:31-5.
10. Momin SB, Peterson A, Del Rosso JQ. A status report on drug-associated acne and acneiform eruptions. J Drugs Dermatol. 2010 Jun. 9(6):627-36. 
11. American Academy of Dermatology. Skin conditions by the numbers. www.aad.org. Available at https://www.aad.org/media/stats/conditions/skin-conditions-by-the-numbers. Accessed: March 26, 2019.
12. Smith RN, Mann NJ, Braue A, Makelainen H, Varigos GA. The effect of a high-protein, low glycemic-load diet versus a conventional, high glycemic-load diet on biochemical parameters associated with acne vulgaris: a randomized, investigator-masked, controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2007 Aug. 57(2):247-56. 
13. Barnes LE, Levender MM, Fleischer AB Jr, Feldman SR. Quality of life measures for acne patients. Dermatol Clin. 2012 Apr. 30(2):293-300, ix. 
14. Ugge H, Udumyan R, Carlsson J, Andrén O, Montgomery S, Davidsson S, et al. Acne in late adolescence and risk of prostate cancer. Int J Cancer. 2017 Dec 4.
15. Housman E, Reynolds RV. Polycystic ovary syndrome: a review for dermatologists: Part I. Diagnosis and manifestations. J Am Acad Dermatol. 2014 Nov. 71 (5):847.e1-847.e10; quiz 857-8.
16. Schmidt TH, Khanijow K, Cedars MI, Huddleston H, Pasch L, Wang ET, et al. Cutaneous Findings and Systemic Associations in Women With Polycystic Ovary Syndrome. JAMA Dermatol. 2016 Apr. 152 (4):391-8.
17. [Guideline] Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016 May. 74 (5):945-973.e33.
18. Cunliffe WJ, Holland DB, Jeremy A. Comedone formation: etiology, clinical presentation, and treatment. Clin Dermatol. 2004 Sep-Oct. 22(5):367-74. 
19. Eichenfield LF, Lain T, Frankel EH, Jones TM, Chang-Lin JE, Berk DR, et al. Efficacy and Safety of Once-Daily Dapsone Gel, 7.5% for Treatment of Adolescents and Adults With Acne Vulgaris: Second of Two Identically Designed, Large, Multicenter, Randomized, Vehicle-Controlled Trials. J Drugs Dermatol. 2016 Aug 1. 15 (8):962-9.
20. Raoof TJ, Hooper D, Moore A, Zaiac M, Sullivan T, Kircik L, et al. Efficacy and Safety of a Novel Topical Minocycline Foam for the Treatment of Moderate-to-Severe Acne Vulgaris: A Phase 3 Study. J Am Acad Dermatol. 2019 Jun 1.
21. Gold LS, Dhawan S, Weiss J, Draelos ZD, Ellman H, Stuart IA. A novel topical minocycline foam for the treatment of moderate-to-severe acne vulgaris: Results of 2 randomized, double-blind, phase 3 studies. J Am Acad Dermatol. 2019 Jan. 80 (1):168-177.
22. Hebert A, Thiboutot D, Stein Gold L, Cartwright M, Gerloni M, Fragasso E, et al. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients With Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2020 Apr 22.
23. Moore A, Green LJ, Bruce S, Sadick N, Tschen E, Werschler P, et al. Once-Daily Oral Sarecycline 1.5 mg/kg/day Is Effective for Moderate to Severe Acne Vulgaris: Results from Two Identically Designed, Phase 3, Randomized, Double-Blind Clinical Trials. J Drugs Dermatol. 2018 Sep 1. 17 (9):987-996.
24. Moore A, Ling M, Bucko A, Manna V, Rueda MJ. Efficacy and Safety of Subantimicrobial Dose, Modified-Release Doxycycline 40 mg Versus Doxycycline 100 mg Versus Placebo for the treatment of Inflammatory Lesions in Moderate and Severe Acne: A Randomized, Double-Blinded, Controlled Study. J Drugs Dermatol. 2015 Jun. 14 (6):581-6.
25. Grandhi R, Alikhan A. Spironolactone for the Treatment of Acne: A 4-Year Retrospective Study. Dermatology. 2017. 233 (2-3):141-144.
26. Plovanich M, Weng QY, Mostaghimi A. Low Usefulness of Potassium Monitoring Among Healthy Young Women Taking Spironolactone for Acne. JAMA Dermatol. 2015 Sep. 151 (9):941-4.
27. Trivedi MK, Shinkai K, Murase JE. A Review of hormone-based therapies to treat adult acne vulgaris in women. Int J Womens Dermatol. 2017 Mar. 3 (1):44-52. 
28. Lee JW, Yoo KH, Park KY, Han TY, Li K, Seo SJ, et al. Effectiveness of Conventional, Low-dose and Intermittent Oral Isotretinoin in the Treatment of Acne: A Randomized, Controlled Comparative study. Br J Dermatol. 2010 Nov 29. 
29. Huang YC, Cheng YC. Isotretinoin treatment for acne and risk of depression: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2017 Jun. 76 (6):1068-1076.e9.
30. Suarez B, Serrano A, Cova Y, Baptista T. Isotretinoin was not associated with depression or anxiety: A twelve-week study. World J Psychiatry. 2016 Mar 22. 6 (1):136-42. 
31. Lee SY, Jamal MM, Nguyen ET, Bechtold ML, Nguyen DL. Does exposure to isotretinoin increase the risk for the development of inflammatory bowel disease? A meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Feb. 28 (2):210-6. 
32. Barbaric J, Abbott R, Posadzki P, Car M, Gunn LH, Layton AM, et al. Light therapies for acne. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 27. 9:CD007917. 
33. Keyal U, Bhatta AK, Wang XL. Photodynamic therapy for the treatment of different severity of acne: A systematic review. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2016 Jun. 14:191-9.
34. Wiznia LE, Stevenson ML, Nagler AR. Laser treatments of active acne. Lasers Med Sci. 2017 Aug 4.
35. LaRosa CL, Quach KA, Koons K, Kunselman AR, Zhu J, Thiboutot DM, et al. Consumption of dairy in teenagers with and without acne. J Am Acad Dermatol. 2016 Aug. 75 (2):318-22.