Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.

Введение

Пиогенная гранулема (ботриомикома, дольчатая капиллярная гемангиома) — относительно частое доброкачественное сосудистое образование кожи и слизистых, истинная причина появления которой полностью не изучена. Термин “пиогенная гранулёма” в настоящее время считается некорректным, т.к. опухоль не имеет ни инфекционного происхождения, ни гранулематозного строения. 

Как правило они возникают у детей и молодых людей в виде одиночной блестящей красной папулы или узла, весьма склонного к кровотечению и изъязвлению. Также для гранулём характерен быстрый рост в течение нескольких недель. Пиогенная гранулёма часто возникает во время беременности (реже при использовании пероральных контрацептивов), особенно на деснах или на других частях слизистой оболочки полости рта, и тогда её называют «опухолью беременности». Другие хорошо задокументированные варианты пиогенной гранулёмы (ПГ) включают диссеминированный, подкожный, внутривенный и медикаментозный (например, ретиноидный, антиретровирусный и онкологический) подтипы. Удаление показано для устранения кровотечения, дискомфорта, косметических проблем и при затруднениях в диагностике.

Этиология

Травма продолжительное время считалась первичной причиной ПГ, но одно из обширных исследований выявило лишь 7% пациентов с ПГ с указание на предшествующую травму в анамнезе. Есть публикации о появлении ПГ на пламенеющем невусе или паукообразной ангиоме, а также после лечения вишнёвых ангиом и винных пятен лазером на красителях. Описаны случаи, когда системные ретиноиды (чаще всего изотретиноин) провоцировали похожие на ПГ высыпания. Помимо изотретиноина есть единичные сообщения о связи ПГ и лечения ацитретином и  топическими ретиноидами. Развитие ПГ, преимущественно на больших пальцах, связано с антиретровирусной терапией. Околоногтевые ПГ возникают через 2 месяца от начала лечения злокачественных опухолей ингибиторами рецепторов эпидермальных факторов роста. Паронихия и ПГ описаны до 24% случаев при лечении панитумумабом. Другие антинеопластические лекарства связаные с развитием ПГ — 5-фторурацил, его пролекарство капецитабин, митоксантрон (антраценедион), таксаны доцетаксел и паклитаксел, ингибиторы mTOR и вемурафениб. Также описано появление ПГ при использовании циклоспорина, эритропоэтина, левотироксина, анти-CD20-антитела и фактора некроза опухоли альфа.

Патофизиология

Точный механизм развития пиогенной гранулемы неизвестен. Травма, гормональные влияния, определенные лекарства, вирусы, предшествующая сосудистая мальформация, продукция ангиогенных факторов роста и цитогенетических аномалий вносят свой вклад в развитие данной опухоли. На молекулярном уровне при развитии опухоли имеет место экспрессия транскрипционных факторов P-ATF2 и STAT3. Маркерами ангиогенеза в пиогенных гранулемах являются экспрессия эндотелиальной NO-синтазы, CD34 и CD105/эндоглин. В развитии оральной ПГ принимают участие COX-2 и IL-2. Также при ПГ были выявлены BRAF и RAS мутации, что свидетельствует в пользу истинного, а не реактивного, неопластического процесса.

Эпидемиология 

Типичная ПГ не является редкой опухолью. ПГ у детей встречается в 0,5% всех кожных узелков, ставших причиной обращения ко врачу. Вариант опухоли, связанный с беременностью, встречается у 5% беременных. Расовых отличий нет. ПГ возникает с одинаковой частотой у мужчин и женщин, хотя высыпания во рту встречаются в 2 раза чаще у женщин, вероятно, за счёт ПГ при беременности. Они редки среди детей до 6 месяцев, средний возраст появления ПГ у детей — 6,7 лет. В целом же пиковый возраст начала кожных высыпаний — вторая декада жизни. Частота появления ПГ, кроме тех высыпаний, что возникают при беременности, линейно снижается с возрастом. 

Клиническая картина

Пациенты с ПГ обычно жалуются на безболезненное блестящее красное образование, которое спонтанно кровоточит и/или вызывает дискомфортные ощущения. При беседе с пациентом может быть выявлена предшествующая травма или воспаление кожи. Чаще всего поражаются голова, шея, пальцы и верхняя половина тела. Солитарная (одиночная) гранулёма растет быстро, достигая своего максимального размера за нескольких недель. Типичная солитарная ПГ — ярко красный, хрупкий узелок или узел от нескольких мм до нескольких см, с влажной поверхностью и эпителиальным ободком в основании. Средний размер — 6,5 мм, хотя описана гигантская ПГ диаметром 25 см на месте рубца у пациента с ВИЧ. Довольно часто наблюдается кровотечение, эрозирование, изъязвление и нагноение ПГ. Нелеченная ПГ постепенно атрофируются, становится фиброматозной и медленно регрессирует. Регрессирующая опухоль выглядит как мягкая фиброма. 

В случае поражения полости рта ПГ наиболее часто располагаются на деснах, губах и языке. И это чаще всего наблюдается на 2 и 3 триместрах беременности или на фоне применения оральных контрацептивов и гормон-заместительной терапии. 

Редкие формы ПГ: 1) эруптивные диссеминированные ПГ развиваются как проявление лекарственной гиперчувствительности и после ожогов, в т.ч. солнечных; 2) ПГ с сателлитозом чаще всего появляется на теле около лопатки; 3) подкожный тип чаще всего обнаруживается на руке; 3) редкий внутривенный вариант ПГ может проявляться сосудистым полипом шеи и рук. 

Дифференциальный диагноз

В случае неясной клинической картины и сомнениях в окончательном диагнозе следует прибегнуть к гистологическому анализу для исключения ряда заболеваний, включающих в себя ангиоэндотелиому, ангиосаркому, гемангиоэндотелиому, опухоль Барре-Массона, невус Шпитца, пучковую капиллярную гемангиому (ангиобластому Накагавы), инородное тело, нейрофиброму, кожный эндометриоз, эккринную порому и др. Также гистологический анализ необходим для подтверждения диагноза в случае с персистирующих высыпаний.

Диагностика

В сложных ситуациях для диагностики подкожных ПГ используют ультразвуковое исследование и компьютерную томографию. Образец для гистологического анализа получают путем при бритвенной и панч-биопсии, иссечении скальпелем, радиоволновом удалении или удалении лазером.

Гистопатологические признаки при всех вариантах ПГ сходны. Ранние высыпания напоминают грануляционную ткань (многочисленные капилляры и венулы, расположенные радиально по направлению к поверхности кожи среди отечной стромы, содержащий смешанный воспалительный инфильтрат). Зрелое полипоидное образование представляет собой фибромиксоидную строму, разделяющую образование на дольки. В описании ПГ могут быть указаны эрозивные и язвенные изменения поверхности, реэпителизация поверхности и периферический гиперпластический аднексальный эпителиоидный ободок. Регрессирующая пиогенная гранулема содержит выраженный фиброз.

Экстрамедулярный гематопоэз наблюдается в 10% ПГ. Также может быть выявлена экспрессия белка опухоли Вильмса, характерная при сосудистой пролиферации, к которой относится ПГ. Эндотелиальная иммуногистохимическая экспрессия GLUT1 будет отрицательна (используется для дифдиагноза с младенческой гемангиомой). Внутривенный вариант ПГ имеет меньшую дольчатость и соединяется со стенкой вены ножкой. 

Лечение

Самым частым лечебным подходом является удаление ПГ. Это может быть выполнено хирургическим иссечением, радиоволновым удалением и удалением лазером, при этом предполагается отправка удаленного образования на гистологический анализ. Среди хирургических подходов полноценное иссечение показывает наименьшую частоту рецидивов (2,94%). Для больших ПГ или сложных участков выбором может стать эмболизация. Также при ПГ эффективны перевязка основания и криодеструкция. 

В случае возникновения опухоли при беременности может произойти самостоятельное разрешение уже после родов. Частота рецидивов после удаления во время беременности выше и поэтому некоторые эксперты рекомендуют удаление после родов. В случае развития ПГ на фоне приема лекарств ПГ может уменьшиться при отмене препаратов (целесообразность этого оценивается в каждом конкретном случае).

Для лечения ПГ в последние годы были предложены нехирургические методы. Топические и системные блокаторы бета-адренорецептов успешно применяются при лечении ПГ кожи и слизистых. Топический крем с имиквимодом и гель с алитретиноином также показали успешный результат при лечении ПГ. Турецкие специалисты описывают лечение пациента с множественными ПГ пероральным назначением эритромицина. Применяются также инъекции склерозирующих агентов, химическая каутеризация нитратом серебра, нанесение фенола на околоногтевые опухоли и фотодинамическая терапия с 5-аминолевулиновой кислотой.

ПГ с сателитозом и рецидивирующие ПГ после хирургического лечения дают положительный ответ на внутриочаговое и системное введение стероидов. Описан случай рецидивирующей гигантской ПГ ладони, разрешившийся после внутриочаговых инъекций блеомицина.

Прогноз

ПГ — доброкачественное образование, тем не менее, дискомфорт и кровотечение иногда бывают довольно значительными. Последнее в редких случаях может приводить к анемии. ПГ может возникать снова не зависимо от метода лечения. Среди хирургических подходов полноценное удаление имеет наименьшую частоту рецидивов (2,94%). Высыпания, которые рецидивируют после хирургического иссечения, имеют высокую частоту последующих рецидивов. В одном клиническом случае незамеченное инородное тело было причиной в упорной рецидивирующей ПГ. 

Список литературы

1. Chen SY, Takeuchi S, Urabe K, et al. Overexpression of phosphorylated-ATF2 and STAT3 in cutaneous angiosarcoma and pyogenic granuloma. J Cutan Pathol. 2008 Aug. 35(8):722-30. 
2. Vassilopoulos SI, Tosios KI, Panis VG, Vrotsos JA. Endothelial cells of oral pyogenic granulomas express eNOS and CD105/endoglin: an immunohistochemical study. J Oral Pathol Med. 2011 Apr. 40(4):345-51.
3. Vasconcelos MG, Alves PM, Vasconcelos RG, da Silveira ÉJ, Medeiros AM, de Queiroz LM. Expression of CD34 and CD105 as markers for angiogenesis in oral vascular malformations and pyogenic granulomas. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011 Aug. 268(8):1213-7.
4. Godfraind C, Calicchio ML, Kozakewich H. Pyogenic granuloma, an impaired wound healing process, linked to vascular growth driven by FLT4 and the nitric oxide pathway. Mod Pathol. 2013 Feb. 26(2):247-55.
5. Isaza-Guzmán DM, Teller-Carrero CB, Laberry-Bermúdez MP, González-Pérez LV, Tobón-Arroyave SI. Assessment of clinicopathological characteristics and immunoexpression of COX-2 and IL-10 in oral pyogenic granuloma. Arch Oral Biol. 2012 May. 57(5):503-12.
6. Groesser L, Peterhof E, Evert M, Landthaler M, Berneburg M, Hafner C. BRAF and RAS Mutations in Sporadic and Secondary Pyogenic Granuloma. J Invest Dermatol. 2016 Feb. 136 (2):481-6. 
7. Lim YH, Douglas SR, Ko CJ, Antaya RJ, McNiff JM, Zhou J, et al. Somatic Activating RAS Mutations Cause Vascular Tumors Including Pyogenic Granuloma. J Invest Dermatol. 2015 Jun. 135 (6):1698-700. 
8. Harris MN, Desai R, Chuang TY, Hood AF, Mirowski GW. Lobular capillary hemangiomas: An epidemiologic report, with emphasis on cutaneous lesions. J Am Acad Dermatol. 2000 Jun. 42(6):1012-6.
9. Azzopardi EA, Xuereb CB, Iyer S. Pyogenic granuloma as a surrogate indicator of deep seated foreign bodies: a case report. Cases J. 2009 Aug 5. 2:7354.
10. Lee J, Sinno H, Tahiri Y, Gilardino MS. Treatment options for cutaneous pyogenic granulomas: a review. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2011 Sep. 64(9):1216-20..
11. Piraccini BM, Bellavista S, Misciali C, Tosti A, de Berker D, Richert B. Periungual and subungual pyogenic granuloma. Br J Dermatol. 2010 Nov. 163(5):941-53.
12. Rodins K, Gramp D, James D, Kumar S. Pyogenic granuloma, port-wine stain and pregnancy. Australas J Dermatol. 2011 Nov. 52(4):e8-e10. 
13. Cheah S, DeKoven J. Pyogenic granuloma complicating pulsed-dye laser therapy for cherry angioma. Australas J Dermatol. 2009 May. 50(2):141-3. 
14. Liu S, Yang C, Xu S, Yuan C, Yang S, Zhang X. Pyogenic granuloma arising as a complication of 595 nm tunable pulsed dye laser treatment of port-wine stains: report of four cases. Dermatol Surg. 2010 Aug. 36(8):1341-3.
15. Badri T, Hawilo AM, Benmously R, Fenniche S, Mokhtar I. Acitretin-induced pyogenic granuloma. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. 2011 Dec. 20(4):217-218.
16. Wu PA, Balagula Y, Lacouture ME, Anadkat MJ. Prophylaxis and treatment of dermatologic adverse events from epidermal growth factor receptor inhibitors. Curr Opin Oncol. 2011 Jul. 23(4):343-51. .
17. Curr N, Saunders H, Murugasu A, Cooray P, Schwarz M, Gin D. Multiple periungual pyogenic granulomas following systemic 5-fluorouracil. Australas J Dermatol. 2006 May. 47(2):130-3.
18. Paul LJ, Cohen PR. Paclitaxel-associated subungual pyogenic granuloma: report in a patient with breast cancer receiving paclitaxel and review of drug-induced pyogenic granulomas adjacent to and beneath the nail. J Drugs Dermatol. 2012 Feb. 11(2):262-8..
19. Sibaud V, Dalenc F, Mourey L, Chevreau C. Paronychia and pyogenic granuloma induced by new anticancer mTOR inhibitors. Acta Derm Venereol. 2011 Sep. 91(5):584-5.
20. Sammut SJ, Tomson N, Corrie P. Pyogenic granuloma as a cutaneous adverse effect of vemurafenib. N Engl J Med. 2014 Sep 25. 371(13):1265-7.
21. Paurobally D, Andre J, Richert B. Nail Pyogenic Granuloma following Treatment with Blinatumomab. Skin Appendage Disord. 2018 Apr. 4 (2):96-97.  
22. Ibe T, Hamamoto Y, Takabatake M, Kamoshida S. Development of pyogenic granuloma with strong vascular endothelial growth factor receptor-2 expression during ramucirumab treatment. BMJ Case Rep. 2019 Nov 26. 12 (11): 
23. Qadir SN, Manzur A, Raza N. Multiple disseminated pyogenic granulomas. J Coll Physicians Surg Pak. 2013 Aug. 23(8):588-9.
24. Netchiporouk E, Moreau L, Ramirez LP, Castillo PA, Bravo FP, Del Solar MC, et al. Eruptive Disseminated Pyogenic Granulomas following Lightning Injury. Dermatology. 2015 Feb 18.
25. Cooper PH, McAllister HA, Helwig EB. Intravenous pyogenic granuloma. A study of 18 cases. Am J Surg Pathol. 1979 Jun. 3(3):221-8.
26. Kikusawa A, Oka M, Shimizu H, Tsujimoto M, Marui Y, Yokogawa S, et al. Subcutaneous lobular capillary hemangioma with sonography and computed tomography findings. Eur J Dermatol. 2012 Mar-Apr. 22(2):276-7.
27. Waraasawapati S, Koonmee S, Kusama H, Kudo M. Extramedullary hematopoiesis in pyogenic granuloma. Pathol Int. 2013 Oct. 63(10):492-5.
28. Trindade F, Tellechea O, Torrelo A, Requena L, Colmenero I. Wilms tumor 1 expression in vascular neoplasms and vascular malformations. Am J Dermatopathol. 2011 Aug. 33(6):569-72.
29. Wine Lee L, Goff KL, Lam JM, Low DW, Yan AC, Castelo-Soccio L. Treatment of pediatric pyogenic granulomas using ß-adrenergic receptor antagonists. Pediatr Dermatol. 2014 Mar-Apr. 31(2):203-7.
30. Baek YS, Kwon SH, Jeon J. Combination of ligation and timolol before surgical excision of pyogenic granuloma. J Am Acad Dermatol. 2018 Jun. 78 (6):e141-e142.
31. Parisi E, Glick PH, Glick M. Recurrent intraoral pyogenic granuloma with satellitosis treated with corticosteroids. Oral Dis. 2006 Jan. 12(1):70-2.
32. Zeng H, Yang R, Ding Y. Use of a water-cooled Nd: YAG pulsed laser in the treatment of giant gingival pyogenic granulomas during pregnancy. J Stomatol Oral Maxillofac Surg. 2019 Jun 1.