Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.


Кожный мастоцитоз. Информация для специалистов.

Введение

Мастоцитоз — заболевание, характеризующееся пролиферацией и скоплением тучных клеток в различных органах.

Классификация мастоцитоза Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) включает следующие формы:

1) Кожный мастоцитоз — пигментная крапивница, диффузный кожный мастоцитоз, мастоцитома кожи, пятнистая эруптивная телеангиокэтазия.

2) Индолентный системный мастоцитоз

3) Системный мастоцитоз, ассоциированный с другим клональным гематологическим заболеванием нетучноклеточной природы

4) Агрессивный системный мастоцитоз

5) Тучноклеточный лейкоз

6) Тучноклеточная саркома

7) Внекожная мастоцитома 

В данной заметке основное внимание уделяется кожному мастоцитозу. 

Типы кожного мастоцитоза включают:

1) солитарную (одиночную) мастоцитому

2) пигментную крапивницу (пятнисто-папулезный кожный мастоцитоз)

3) диффузный кожный мастоцитоз

4) телеангиэктазия пятнистая эруптивная персистирующая (ТПЭП)

Пигментная крапивница является наиболее распространённой формой и характеризуется овальными или круглыми красно-коричневыми пятнами, папулами или бляшками в количестве от нескольких до тысяч.

При трении очагов пигментной крапивницы или мастоцитомы обычно возникает зудящий, отёчный, красный волдырь. Это называется симптомом Дарье и объясняется дегрануляцией тучных клеток, вызванной физическим воздействием. 

Этиология

Тучные клетки (мастоциты) — клетки миелоидного ряда, содержащие в цитоплазме базофильные гранулы с гистамином и гепарином. В отличие от базофилов, также содержащих базофильные гранулы, тучные клетки в норме никогда не выходят в кровоток. Они участвуют главным образом в развитии воспаления, реакций гиперчувствительности первого (немедленного) типа, защите организма от многоклеточных паразитов и других патогенов, формировании гематоэнцефалического барьера. Мастоцитоз, вероятно, является гиперпластической реакцией на аномальный раздражитель.

Патофизиология

Мастоцитоз в настоящее время относят к миелопролиферативным заболеваниям. Считается, что повышенные локальные концентрации растворимого фактора роста тучных клеток в очагах кожного мастоцитоза стимулируют пролиферацию тучных клеток, пролиферацию меланоцитов и выработку пигмента меланина. Индукция меланоцитов объясняет гиперпигментацию, которая обычно наблюдается при кожных проявлениях. Зуд, наблюдаемый при мастоцитозе, связан с выработкой интерлейкина (IL)-31. 

Предполагается, что причиной болезни может быть нарушенный апоптоз тучных клеток, о чём свидетельствует усиление регуляции белка BCL-2, предотвращающего апоптоз, продемонстрированное у пациентов с мастоцитозом. Были индентифицированы активирующие мутации протоонкогена c-kit, но это не объясняет возникновение заболевания. Было показано, что уровни IL-6 повышены и коррелируют с тяжестью заболевания, что указывает на то, что он участвует в патофизиологии мастоцитоза.
Хотя мастоцитоз у детей может спонтанно регрессировать, это клональное заболевание, чаще всего связано с мутацией D816V и другими активирующими мутациями гена c-kit.

Считается, что сопутствующие системные проявления отражают высвобождение медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, простагландины, гепарин, нейтральные протеазы и кислые гидролазы. Симптомы и признаки, вызванные медиаторами, могут включать головную боль, нервно-психические симптомы (когнитивная дезорганизация), приливы, головокружение, тахикардию, гипотонию, обморок, анорексию, тошноту, рвоту, боль в животе и диарею. Скелетная, кроветворная, желудочно-кишечная, сердечно-легочная и центральная нервная системы могут быть вовлечены либо напрямую, через инфильтрацию тучных клеток, либо косвенно, через высвобождение медиаторов тучных клеток.

Эпидемиология

Среди новых пациентов, обращающихся в дерматологические клиники, у 0,1-0,8% выявляется та или иная форма мастоцитоза. Пигментная крапивница является наиболее распространенной формой, встречающейся у детей примерно в 47-75% случаев. В педиатрических случаях также встречается примерно 17–51% солитарных мастоцитом и 1–5% диффузных кожных мастоцитом. 

Большинство зарегистрированных случаев приходится на белое население. Кожные поражения при большинстве типов мастоцитоза менее заметны у людей с более  пигментированной кожей.

Мастоцитоз одинаково поражает мужчин и женщин. Большинство больных мастоцитозом — дети; 75% случаев возникают в младенчестве или раннем детстве и обычно проходят к пубертатному периоду. Ещё один пик заболеваемости мастоцитозом приходится на 30-49 лет.

Клиническая картина

У пациентов с мастоцитозом могут наблюдаться кожные поражения, системные симптомы острого характера и/или хронические системные симптомы.

У большинства пациентов наблюдаются зудящие кожные поражения. У некоторых пациентов, особенно с обширными кожными заболеваниями, наблюдаются острые системные симптомы, которые усугубляются определенными видами деятельности или приёмом определённых лекарств или продуктов питания. Возможные системные симптомы включают приливы крови, головную боль, одышку, свистящее дыхание, ринорею, тошноту, рвоту, диарею и обмороки.

Пигментная крапивница. Поражения у детей чаще бывают многочисленными и представляют собой пятна и папулы, с лёгкостью могут возникать везикулярные и буллёзные высыпания. Появление зуда, отёка, образование волдырей легко провоцируется внешним воздействием, например, при вытирании полотенцем. Пигментная крапивница у взрослых проявляется небольшими (3-6 мм) пигментированными красно-коричневыми пятнами и папулами на туловище и конечностях. При этом высыпания чаще всего симметричны, туловище вовлечено в процесс сильнее, чем конечности. Высыпания на лице, волосистой части головы, ладонях и подошвах редки.

Телеангиэктазия пятнистая эруптивная персистирующая (ТПЭП) характеризуется вышеописанными высыпаниями и телеангиэктазиями, но необходимость выделения её в отдельную форму в настоящее время ставят под сомнение. Признак Дарье обычно не возникает у пациентов с ТПЭП из-за малого количества тучных клеток в очагах кожной сыпи.

Солитарная мастоцитома. Одиночная мастоцитома может проявляться в младенчестве как зудящий участок красноватой или желтовато-коричневой, чуть более плотной и утолщенной кожи. Мастоцитомы обычно разрешаются со временем. Иногда у пациентов на коже могут наблюдаться более одной мастоцитомы.

Диффузный кожный мастоцитоз. Редкая и тяжёлая форма кожного мастоцитоза. Обычно проявляется в младенчестве диффузным покраснением кожи. Кожа становится диффузно утолщенной и имеет поверхность, напоминающую таковую у апельсиновой корки.

Осложнениями крапивницы могут быть: трансформация в гематологическую злокачественную опухоль, смерть вследствие дегрануляции тучных клеток, тучноклеточный лейкоз.

Солитарная мастоцитома у ребенка. Из личного архива.

Дифференциальный диагноз

Врожденная гладкомышечная гамартома, кожная псевдолимфома, дерматологические проявления простого герпеса, буллёзный эпидермолиз, ювенильная ксантогранулема, лейомиома, линейный IgA дерматоз, лимфоцитома кожи, узловой локализованный кожный амилоидоз, гистиоцитозы, вторичный сифилис, карциноид.

Лабораторные исследования

У многих пациентов крапивница может быть диагностирована, когда данные анамнеза и физикального обследования выявляют характерные поражения, демонстрирующие признак Дарье. 

В случае проведения биопсии может быть полезно выполнить две биопсии: одну биопсию предполагаемого поражения, а другую — непоражённой кожи, чтобы сравнить наличие тучных клеток. Для облегчения диагностики рекомендуется дополнить биопсию специфической окраской, например, толуидиновым синим или антителами к CD117. При биопсии рекомендуется применение анестетика без адреналина рядом с очагом поражения, выбранным в качестве образца для биопсии, а не непосредственно в него, чтобы избежать дегрануляции тучных клеток, что затрудняет гистологическое исследование.

При гистологическом исследовании выявляются инфильтраты тучных клеток в дерме, особенно в сосочковом слое вокруг кровеносных сосудов. Ядра тучных клеток имеют округлую форму, окружённую обширной цитоплазмой, что придает им вид «яичницы-глазуньи». Типичным проявлением тучных клеток являются одиночные ядра, но в единичных наблюдениях также были обнаружены атипичные гистологические находки, в которых тучные клетки имели двудольную и многодольную морфологию. При ТПЭП тучные клетки имеют кирпичную или веретенообразную форму. При узловой пигментной крапивнице тучные клетки формируют плотные агрегаты и могут распространяться через всю дерму в подкожную клетчатку. Если участок поражения, из которого был взят образец биопсии, был травмирован во время взятия материала, то может наблюдаться отёк и эозинофильные инфильтраты. 

Наблюдаемая гиперпигментация имеет в своей основе увеличению количества меланина в базальном слое и числа меланофагов в верхних слоях дермы.

Уровень гистамина в плазме или моче. У пациентов с обширными поражениями кожи суточная экскреция гистамина с мочой может в 2–3 раза превышать нормальный уровень. 

Общий уровень триптазы. Пациенты только с кожным мастоцитозом обычно имеют нормальный уровень общей триптазы. Значения общего количества триптазы рекомендованы ВОЗ в качестве второстепенного критерия при диагностической оценке системного мастоцитоза.

Лечение

Терапия направлена ​​на облегчение симптомов, поскольку прогноз для большинства пациентов с кожным мастоцитозом хороший. Ни одна из доступных в настоящее время терапевтических мер не вызывает стойкой инволюции кожных или висцеральных поражений. Рекомендуется избегать применения препаратов, ускоряющих высвобождение медиаторов, таких как аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, кодеин, морфин, алкоголь, тиамин, хинин, опиаты, галламин, декаметоний, новокаин, рентгеноконтрастные вещества, декстран, полимиксин B, скополамин и D-тубокурарин.

Блокаторы H1- и H2-гистаминовых рецепторов уменьшают зуд, приливы и желудочно-кишечные симптомы. Пероральный приём кромогликата натрия может облегчить кожные симптомы, такие как зуд, волдыри и приливы, а также системные симптомы, такие как диарея, боль в животе, боль в костях и нарушение когнитивных функций.

Осторожное назначение аспирина для ингибирования синтеза простагландинов и поддержания дегрануляции тучных клеток может быть полезным для пациентов с заболеванием, резистентным к терапии только блокаторами H1 и H2. 

Кожные поражения, охватывающие ограниченную площадь тела, можно лечить с помощью сильнодействующих топических кортикостероидов 1 класса. Внутриочаговые инъекции небольших количеств разбавленных кортикостероидов могут временно или на неопределённый срок устранить поражения кожи. Риск атрофии кожи и угнетения коры надпочечников в результате такого лечения сводится к минимуму за счёт обработки ограниченных участков тела в течение одного сеанса лечения. Системные кортикостероиды полезны только в определённых ситуациях, таких как асцит, мальабсорбция и тяжёлые кожные проявления. 

ПУВА-терапия приводит к общему улучшению и хорошим косметическим результатам, особенно при ТПЭП. Проявления заболевания обычно повторяются через несколько месяцев после прекращения ПУВА, но рецидивы столь же восприимчивы к повторным курсам лечения, как и первоначальные поражения. ПУВА редко применяется у детей. В настоящее время ПУВА применяется в тяжёлых случаях у тех взрослых, кому не помогли иные лечебные подходы. 

При терапии кожного мастоцитоза могут применяться иммуномодуляторы. В одном сообщении от 2008 описано успешное лечение прогрессирующего кожного мастоцитоза с мутацией c-kit с помощью иматиниба. Иматиниб одобрен FDA для использования у пациентов с агрессивным системным мастоцитозом с органной дисфункцией из-за прогрессирующей инфильтрации различных органов тучными клетками без мутации D816V c-kit или c неизвестным статусом мутации c-kit.

Маситиниб может быть эффективнее сунитиниба в качестве терапии 2 линии для пациентов с резистентностью к иматинибу и системным или тяжелым кожным мастоцитозом. 

Пимекролимус и другие ингибиторы кальциневрина могут быть ещё одним потенциальным средством лечения мастоцитоза и других заболеваний, связанных с тучными клетками. 

Традиционно врачи советуют пациентам с кожным мастоцитозом избегать веществ, индуцирующих высвобождение медиаторов тучных клеток, таких как салицилаты, раки, омары, алкоголь, острая пища, горячие напитки и сыр. Хотя данные указывают на то, что алкоголь может вызывать побочные реакции, роль других упомянутых выше продуктов питания на данный момент является гипотетической и заслуживает дальнейшего изучения.  

Пациентам с кожным мастоцитозом рекомендуется избегать определённых физических раздражителей, включая эмоциональный стресс, экстремальные температуры, физические нагрузки, бактериальные токсины, ужаление насекомыми, а также растирание, расчёсывание или травмирование очагов кожного мастоцитоза.

Прогноз

Прогноз зависит от возраста начала заболевания. У большинства пациентов пигментная крапивница  развивается в возрасте до 2 лет, что предполагает отличный прогнозом, часто с разрешением к пубертатному периоду. Количество поражений уменьшается примерно на 10% в год. Однако острая обширная дегрануляция редко, но может вызвать опасные для жизни эпизоды шока.

Повышенные исходные уровни триптазы в сыворотке и обширное поражение кожи являются предикторами тяжести эпизодов активации тучных клеток у детей с мастоцитозом. 

Начало кожного мастоцитоза после 10 лет предвещает худший прогноз, поскольку заболевание с поздним началом имеет тенденцию быть стойким, чаще связано с системным заболеванием и имеет более высокий риск злокачественной трансформации.

Системный мастоцитоз может возникать чаще у пациентов с диффузным кожным мастоцитозом. Взрослые и подростки с пигментной крапивницей с большей вероятностью имеют персистирующее заболевание и подвергаются большему риску системного поражения. Системный мастоцитоз с ювенильным началом имеет риск злокачественной трансформации до 7%, тогда как системный мастоцитоз с началом во взрослом возрасте имеет риск до 30%.

Список литературы

  1. Valent P. Diagnostic evaluation and classification of mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2006 Aug. 26(3):515-34.
  2. Patnaik MM, Rindos M, Kouides PA, Tefferi A, Pardanani A. Systemic mastocytosis: a concise clinical and laboratory review. Arch Pathol Lab Med. 2007 May. 131(5):784-91.
  3. Horny HP, Sotlar K, Valent P. Mastocytosis: state of the art. Pathobiology. 2007. 74(2):121-32.
  4. Vlieg-Boerstra BJ, van der Heide S, Oude Elberink JN, Kluin-Nelemans JC, Dubois AE. Mastocytosis and adverse reactions to biogenic amines and histamine-releasing foods: what is the evidence?. Neth J Med. 2005 Jul-Aug. 63(7):244-9.
  5. Nedoszytko B, Sobalska-Kwapis M, Strapagiel D, Lange M, Górska A, Elberink JNGO, et al. Results from a Genome-Wide Association Study (GWAS) in Mastocytosis Reveal New Gene Polymorphisms Associated with WHO Subgroups. Int J Mol Sci. 2020 Jul 31. 21 (15).
  6. Arase N, Wataya-Kaneda M, Murota H, Nakagawa Y, Yamaoka T, Itoi-Ochi S, et al. Genotype and phenotype analysis of patients with pediatric cutaneous mastocytosis, especially wild-type KIT patients. J Dermatol. 2020 Apr. 47 (4):426-429.
  7. Hussain SH. Pediatric mastocytosis. Curr Opin Pediatr. 2020 Aug. 32 (4):531-538.
  8. Ferretti E, Corcione A, Pistoia V. The IL-31/IL-31 receptor axis: general features and role in tumor microenvironment. J Leukoc Biol. 2017 Apr 13. 
  9. Hartmann K, Artuc M, Baldus SE, et al. Expression of Bcl-2 and Bcl-xL in cutaneous and bone marrow lesions of mastocytosis. Am J Pathol. 2003 Sep. 163(3):819-26.
  10. Noack F, Escribano L, Sotlar K, et al. Evolution of urticaria pigmentosa into indolent systemic mastocytosis: abnormal immunophenotype of mast cells without evidence of c-kit mutation ASP-816-VAL. Leuk Lymphoma. 2003 Feb. 44(2):313-9.
  11. Brockow K, Akin C, Huber M, Metcalfe DD. IL-6 levels predict disease variant and extent of organ involvement in patients with mastocytosis. Clin Immunol. 2005 May. 115(2):216-23.
  12. Bodemer C, Hermine O, Palmerini F, et al. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816V and other activating c-KIT mutations. J Invest Dermatol. 2010 Mar. 130(3):804-15.
  13. Alvarez-Twose I, Vano-Galvan S, Sanchez-Munoz L, et al. Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis. Allergy. 2012 Jun. 67(6):813-21.
  14. Auquit-Auckbur I, Lazar C, Deneuve S, Guillemet C, Cordel N, Blanchard F, et al. Malignant transformation of mastocytoma developed on skin mastocytosis into cutaneous mast cell sarcoma. Am J Surg Pathol. 2012 May. 36(5):779-82.
  15. Brockow K, Jofer C, Behrendt H, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy. 2008 Feb. 63(2):226-32.
  16. Heide R, Beishuizen A, De Groot H, et al. Mastocytosis in children: a protocol for management. Pediatr Dermatol. 2008 Jul-Aug. 25(4):493-500.
  17. Butterfield JH. Systemic mastocytosis: clinical manifestations and differential diagnosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2006 Aug. 26(3):487-513.
  18. Schwartz LB. Diagnostic value of tryptase in anaphylaxis and mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2006 Aug. 26(3):451-63.
  19. Verma KK, Bhat R, Singh MK. Bullous mastocytosis treated with oral betamethasone therapy. Indian J Pediatr. 2004 Mar. 71(3):261-3.
  20. Kinsler VA, Hawk JL, Atherton DJ. Diffuse cutaneous mastocytosis treated with psoralen photochemotherapy: case report and review of the literature. Br J Dermatol. 2005 Jan. 152(1):179-80.
  21. Brazzelli V, Grassi S, Merante S, Grasso V, Ciccocioppo R, Bossi G, et al. Narrow-band UVB phototherapy and psoralen-ultraviolet A photochemotherapy in the treatment of cutaneous mastocytosis: a study in 20 patients. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2016 Jun 29.
  22. Hoffmann KM, Moser A, Lohse P, et al. Successful treatment of progressive cutaneous mastocytosis with imatinib in a 2-year-old boy carrying a somatic KIT mutation. Blood. 2008 Sep 1. 112(5):1655-7.
  23. Paul C, Sans B, Suarez F, Casassus P, Barete S, Lanternier F, et al. Masitinib for the treatment of systemic and cutaneous mastocytosis with handicap: a phase 2a study. Am J Hematol. 2010 Dec. 85(12):921-5.
  24. Sokol KC, Ghazi A, Kelly BC, Grant JA. Omalizumab as a desensitizing agent and treatment in mastocytosis: a review of the literature and case report. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 May-Jun. 2(3):266-70.
  25. Jendoubi F, Gaudenzio N, Gallini A, Negretto M, Paul C, Bulai Livideanu C. Omalizumab in the treatment of adult patients with mastocytosis: A systematic review. Clin Exp Allergy. 2020 Jun. 50 (6):654-661.
  26. Ma Z, Jiao Z. Mast cells as targets of pimecrolimus. Curr Pharm Des. 2011 Nov. 17(34):3823-9.
  27. Mashiah J, Harel A, Bodemer C, Hadj-Rabia S, Goldberg I, Sprecher E, et al. Topical pimecrolimus for paediatric cutaneous mastocytosis. Clin Exp Dermatol. 2018 Feb 20.