Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.


Базалиома. Информация для специалистов.

Введение

Базалиома является наиболее распространённым раком кожи у людей, но на её долю приходится менее 0,1% случаев смерти пациентов от рака. Базалиомы обычно появляются на коже, подверженной воздействию солнца, медленно растут и редко метастазируют (0,028–0,55%). 

Опухоль обычно выглядят как слегка приподнятая, плотная, небольшая, розовая или красная, полупрозрачная, блестящая папула, которая может кровоточить после незначительной травмы. Размер опухоли может варьироваться от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре.

По своей природе базалиома представляет собой немеланоцитарный рак кожи (т.е. эпителиальную опухоль), возникающий из базальных клеток. Базальные клетки при опухолевом процессе проникают в дерму, но редко распространяются в другие части тела. 

Чаще всего базалиома возникает на голове и шее (чаще всего на лице, наиболее частая локализация — нос) — 85%, далее идёт туловище и конечности — 15%, половой член, вульва или перианальная кожа поражаются редко.

Анатомическое распределение базалиомы на лице коррелирует с линиями слияния эктодермы (эмбриональными линиями слияния). После поправки на площадь поверхности наблюдается более чем 4-кратная частота возникновения базалиом в этих линиях, чем в других областях средней зоны лица, что указывает на возможность зародышевой роли в патогенезе.

Мутации в ДНК, вызывающие опухоль, могут быть унаследованы или возникнуть в результате воздействия солнечного света. У некоторых пациентов провоцирующими факторами являются воздействие мышьяка, дёгтя, угля, парафина, некоторых видов технического масла и радиации. Базалиомы также могут появляться в области рубцов (например, после ожогов), на участках пигментной ксеродермы и предшествующих травм.

Биопсия кожи (чаще всего достаточно бритвенной биопсии) может быть необходима для подтверждения диагноза и для определения гистологического подтипа опухоли. Панч-биопсия может быть использована для получения толстого образца, особенно когда всё ещё остались подозрения в наличии опухоли, несмотря на отрицательные результаты бритвенной биопсии.

Запущенные опухоли могут продолжать расти и приводить к значительным локальным разрушениям тканей и даже обезображиванию. Хирургическое удаление, почти во всех случаях, является рекомендуемым лечебных подходом. Но существуют и другие лечебных подходы, в т.ч. применение крема имиквимод при поверхностных формах. 

Этиология

Точная причина неизвестна, но считается, что факторы окружающей среды и генетические факторы предрасполагают к появлению опухоли.

Излучение

Солнечный свет, особенно длительное его воздействие, является наиболее частой причиной развития базалиомы; риск коррелирует с количеством и характером накопленного воздействия, особенно в детстве. Латентный период в 20-50 лет типичен между временем повреждения ультрафиолетом и клиническим началом заболевания.

На риск развития рака влияет географическое проживание пациента. Распространенность увеличивается в районах с большей высотой и в районах с более низкими широтами. Заболеваемость в целом растет, возможно, из-за атмосферных изменений и возросшей популярности принятия солнечных ванн.

К ультрафиолетовому воздействию также относят посещение соляриев и лечение УФ-светом. Как коротковолновое УФ-В излучение (290-320 нм), так и более длинноволновое УФ-А (320-400 нм) способствуют появлению базалиом. Однако считается, что УФ-В играет более важную роль в развитии, чем УФ-А, и является основным агентом, ответственным за большинство случаев рака кожи. 

УФ-B и УФ-C могут модифицировать ненасыщенные химические связи нуклеиновых кислот, что может привести к мутациям. УФ-C не проникает через озоновый слой атмосферы. УФ-А поглощается меланином и посредством свободнорадикального переноса воздействует на ДНК. Мутации, вызванные УФ-излучением, обычно включают транслокацию цитозина (C) в тимин (T) или CC в TT. Этот процесс может вызывать активацию онкогенов или инактивацию генов-супрессоров опухолей, что приводит к инициации и прогрессированию опухоли. Кожа может восстанавливать поверхностные повреждения, но основные кумулятивные повреждения остаются, включая повреждение ДНК. Повреждение ухудшается с каждым последующим пребыванием на солнце.

В систематическом обзоре и мета-анализе 12 исследований 2012 года с 9328 случаями немеланомного рака кожи обнаружили, что солярий был связан со значительно повышенным риском как базальноклеточного, так и плоскоклеточного рака кожи. Риск был самым высоким среди пользователей солярия в возрасте до 25 лет. Авторы подсчитали, что относительная доля популяционного риска в США составляет 8,2% для плоскоклеточного рака и 3,7% для базально-клеточного рака, что соответствует более чем 170 000 случаев немеланомных раков кожи, ежегодно вызываемых солярием. В другом исследовании 2012 года, в котором приняли участие 376 пациентов с базалиомой и 390 пациентов контрольной группы с лёгкими доброкачественными кожными заболеваниями, солярий был тесно связан с ранним началом базалиомы, особенно у женщин. 

Воздействие рентгеновских лучей и лучей Гренца (Букки) также связано с образованием базалиомы.

Генные мутации

Исследования показали высокую частоту мутаций гена ТР53 при базалиоме. Предполагается, что ультрафиолетовый солнечный свет может играть важную роль в возникновении этой мутации; но также есть данные о генетической природе заболевания — поражение гена PTCH в 9 хромосоме у пациентов с синдромом  базальноклеточного невуса (синдром Горлина). Неадекватная активация сигнального пути hedgehog обнаруживается как в спорадических, так и в семейных случаях данного синдрома. Подробнее в разделе патофизиологии. 

Воздействие мышьяка при приёме внутрь

Мышьяк использовался в качестве лекарственного средства, преимущественно в виде раствора Фаулера, арсенита калия, для лечения многих заболеваний, включая астму и псориаз. 

Иммуносупрессия

Умеренное увеличение риска базалиомы было отмечено у пациентов с хронической иммуносупрессией, таких как реципиенты трансплантатов органов или стволовых клеток и больные СПИДом. Пациентов, перенесших трансплантацию органов, необходимо проинструктировать об ограничении пребывания на солнце и предупредить о том, что рак кожи представляет для них серьёзную проблему. И иммуносупрессия, и повреждение солнцем могут совместно вызывать рак кожи. Заболеваемость раком кожи у пациентов, перенесших трансплантацию, в 10 раз выше, чем в общей популяции; у 65-75% больных с длительной иммуносупрессией развивается рак кожи. Рак кожи может значительно изменить и снизить качество жизни реципиентов. 

Пигментная ксеродерма

Это аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется сниженной способностью к репарации повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетом, и, как следствие, приводит к появлению опухолей кожи. Другие особенности заболевания включают помутнение роговицы, возможную слепоту и неврологический дефицит.

Синдром базальноклеточного невуса

В дополнение к базалиоме это аутосомно-доминантное заболевание может приводить к образованию множественных одонтогенных кератокист, углублений на коже ладоней и подошв, внутричерепной кальцификации и аномалиям ребер. Также могут возникать различные опухоли, такие как медуллобластомы, менингиомы, рабдомиомы плода и амелобластомы.

Синдром Базекса–Дюпре–Кристоля

К признакам синдрома относятся фолликулярная атрофодермия, множественные базалиомы, гипотрихоз и локальный ангидроз. 

Предыдущий немеланомный рак кожи

Люди, у которых был диагностирован случай немеланомного рака кожи, имеют повышенный риск развития опухолей в будущем. Сообщается, что риск развития новых немеланомных видов рака кожи составляет 35% через 3 года и 50% — через 5 лет.

Тип кожи

Альбинизм и фототип кожи определяют склонность человека обгорать и являются хорошим предиктором относительного риска.

Синдром Ромбо

Синдром Ромбо представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся базалиомами и сетчатой атрофодермией атрофией, трихоэпителиомами, милиумами, гипотрихозом и периферическим цианозом.

Потребление алкоголя

Исследование среди взрослых США сообщает о сильной связи между чрезмерным употреблением алкоголя и более высокой частотой солнечных ожогов, что предполагает связь между потреблением алкоголя и раком кожи. 

Приём гидрохлоротиазида

Широко используемый диуретик гидрохлоротиазид (ГХТЗ) является мощным фотосенсибилизатором. Результаты датского исследования подтвердили взаимосвязь доза-реакция между применением ГХТЗ и опухолью: высокий кумулятивный прием ГХТЗ (≥50 000 мг) увеличивал отношение шансов (ОШ) базалиомы до 1,29. У пациентов с самой высокой кумулятивной дозой ГХТЗ (> 200 000 мг) ОШ для базалиомы составило 1,54. Связь базалиомы с приёмом ГХТЗ была наиболее сильной у молодых людей (возраст 50 лет и моложе), ОШ составило 1,91.

Патофизиология

Хотя точная этиология базалиом неизвестна, существует хорошо установленная связь между ней и сально-волосяным аппаратом, т.к. опухоли чаще всего обнаруживаются на волосяных участках. Считается, что базалиомы возникают из полипотентных клеток базального слоя эпидермиса или фолликулярных структур. Эти клетки формируются непрерывно в течение жизни и могут образовывать волосы, сальные железы и апокринные железы. Опухоли обычно возникают из эпидермиса и иногда возникают из наружной корневой оболочки волосяного фолликула, особенно из стволовых клеток волосяного фолликула, находящихся непосредственно под протоком сальной железы в области, называемой buldge.

Сигнальные пути

Внутриклеточный сигнальный путь Hedgehog (а именно его трансмембранный белковый рецептор Patched (PTCH)) играет роль как при спорадических базалиомах, так и при синдроме Горлина. Этот путь влияет на дифференцировку различных тканей во время развития плода. После эмбриогенеза он продолжает принимать участие в росте и дифференцировке клеток. Прекращение ингибирования этого пути связана со злокачественными новообразованиями человека, включая базалиомы.

Ген hedgehog кодирует внеклеточный белок, который связывается с рецепторным комплексом клеточной мембраны, запуская каскад клеточных событий, ведущих к пролиферации клеток. Из 3 известных человеческих гомологов белок sonic hedgehog (Shh) наиболее важен для базалиом. Лиганд Shh взаимодействует c рецептором PTCH1, который в отсутствии Shh ингибирует Smoothened (Smo). Без ингибирования Smo активирует транскрипционные факторы Gli. Путь может быть активирован посредством мутаций в гене SMO, что также делает возможной нерегулируемую передачу сигналов о росте опухоли. Дефекты в каких именно соединениях вызывают онкогенез, до конца не выяснено, но большинство базалиом имеют аномалии либо в генах PTCH, либо в генах SMO.

Базалиомы чаще всего развивается на открытых солнцу участках. В некоторых случаях базалиом были обнаружены индуцированные УФ-излучением мутации в гене-супрессоре опухоли TP53, расположенном на коротком плече хромосомы 17p13.1. Однонуклеотидный полиморфизм в гене TP53, rs78378222, также был связан с предрасположенностью к базалиомам. Кроме того, в спорадических случаях базалиом были выявлены мутации со сдвигом рамки считывания гена BAX (белок X, связанный с BCL2). Уменьшение белка регулятора апоптоза bcl-2 наблюдается при агрессивном, инфильтративном типе БКК.

Радиационное и иммунологическое происхождение

Было доказано, что радиация оказывает туморогенное действие за счёт двух механизмов. Первый влечет за собой инициацию длительной клеточной пролиферации, тем самым увеличивая вероятность ошибок транскрипции, которые могут привести к клеточной трансформации. Второй механизм представляет собой прямое повреждение репликации ДНК, приводящее к клеточным мутациям, которые могут активировать протоонкогены или деактивировать гены-супрессоры опухолей.

Иммунологически механизм, с помощью которого длительное воздействие ультрафиолетового излучения приводит к развитию базалиомы, включает подавление кожной иммунной системы и иммунологическую нечувствительность к кожным опухолям. Этот локальный эффект включает уменьшение количества клеток Лангерганса, дендритных эпидермальных Т-клеток и Thy1+ клеток. Кроме того, считается, что системная пролиферация Т-клеток-супрессоров и высвобождение иммуносупрессивных факторов (например, ФНО-альфа, ИЛ-1 и 10 и простагландина) способствует развитию базалиом.

Белки репарации ошибочно спаренных нуклеотидов

Белки репарации представляют собой группу белков, которые физиологически стимулируют остановку клеточный цикла в точке G2 и апоптоз. Неспособность этих белков обнаруживать индуцированные повреждения ДНК приводит к выживанию мутирующих клеток. Было обнаружено, что уровни белков выше при немеланомном раке кожи, чем в нормальной коже, что представляет собой некоторые доказательства дисрегуляции этих белков. 

Эпидемиология

Американское онкологическое общество (ACS) сообщает, что рак кожи является наиболее распространенным видом рака в США, при этом базалиома составляет большинство случаев. Согласно оценке общества ежегодно диагностируется около 5,4 миллионов случаев базалиом и плоскоклеточного рака кожи у 3,3 миллиона человек, причем около 80% из них являются базалиомами. Хотя количество этих видов рака кожи увеличивается в течение многих лет, смерть от них остается редкостью. По оценкам немеланомные виды рака кожи ежегодно вызывают около 2000 смертей, и в последние годы это число снижается. Предполагаемый пожизненный риск базалиом у белого населения составляет 33-39% для мужчин и 23-28% для женщин. Частота выявленных базалиом удваивается каждые 25 лет.

Заболеваемость базалиом варьируется в глобальном масштабе. Самые высокие показатели заболеваемости раком кожи наблюдаются в Южной Африке и Австралии, районах, которые получают большое количество УФ-излучения. В Австралии наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости базалиом, в то время как в Финляндии регистрируется низкий уровень заболеваемости

Раса

Хотя базалиома встречаются у людей всех рас и типов кожи, среди темнокожих она встречается редко. Светлокожие люди кельтского происхождения имеют самый высокий риск.

Пол

Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Более высокая заболеваемость среди мужчин, вероятно, связана с продолжительным пребыванием на солнце в рекреационных и профессиональных целях, хотя эти различия становятся менее значительными с изменением образа жизни. Текущее соотношение заболеваемости мужчин и женщин составляет примерно 2,1:1. Для базалиом, поражающих периокулярную кожу, заболеваемость одинакова у мужчин и женщин.

Возраст

Вероятность развития опухоли увеличивается с возрастом. Данные свидетельствуют о том, что заболеваемость значительно выше (более чем в 100 раз) у лиц в возрасте 55-70 лет, чем у лиц в возрасте до 20 лет. Чаще всего опухоль регистрируется у пациентов 50-80 лет. 

Тем не менее опухоль может развиваться у молодых пациентов и в настоящее время часто возникает у светлокожих пациентов в возрасте 30-50 лет. Приблизительно от 5% до 15% случаев базалиом приходится на пациентов в возрасте 20-40 лет. Агрессивные  опухоли чаще отмечаются у больных моложе 35 лет, чем у лиц старшего возраста.

Любопытная зависимость была выявлена исследователями у пациентов до 40 лет: пациенты с ожирением имели меньший риск заболеть базалиомой, по сравнению со своими ровесниками. 

Прогноз

Прогноз для пациентов с базалиомами отличный: 100% выживаемость для ситуаций, когда базалиома не дала метастазов. Тем не менее, если позволить опухоли прогрессировать, то это может привести к риску для жизни и косметическим дефектам. 

Периорбитальные опухоли могут проникать в орбиту, приводя к слепоте, если диагностика и лечение несвоевременны. Базалиома, возникшая в медиальном кантусе, имеет тенденцию быть глубокой и инвазивной, этот тип базалиом может привести к периневральному распространению и потере функции нерва.

Хотя базалиома является злокачественным новообразованием, она редко метастазирует. Частота метастатической базалиомы оценивается менее чем в 0,1%. Наиболее распространенными местами метастазирования являются лимфатические узлы, легкие и кости.

Лечение позволяет избавится от опухоли более чем в 95% случаев, но опухоль может рецидивировать или развиться заново на новых местах, поэтому рекомендуется регулярный профилактический осмотр кожи. 

Рецидив

5-летняя частота рецидивов составляет в среднем 5%, но зависит от гистологического подтипа и типа лечения. В большинстве отчетов показано, что расстояние до ближайшего края резекции является важным предиктором рецидива. 

Список методов лечения и их 5-летняя частота рецидивов для первичных базалиом:

хирургическое иссечение — 10,1%

лучевая терапия — 8,7%

кюретаж и электродесикация — 7,7%

криотерапия — 7,5%
микрографическая хирургия по Моосу — 1%

Если рассматривать вероятность рецидива от локализации, то наибольшее их количество, примерно 60%, наблюдается при поражениях, возникающих в медиальном углу глаза. Опухоли носа или Т-зоны лица имеют также более высокую частоту рецидивов. Они обычно возникают через 4-12 месяцев после первоначального лечения. 

Гистологические типы базалиом с более высоким риском рецидива включают морфеаформный (склеротический), микронодулярный, инфильтративный и поверхностный (мультицентрический). Другие состояния, которые способствуют более высокой частоте рецидивов, включают рецидивирующие опухоли, которые лечили ранее, большие опухоли (> 2 см) и глубоко инфильтрирующие опухоли.

Клиническая картина

Анамнез

Пациенты с базалиомой часто сообщают о медленно увеличивающемся измененном участке кожи, которое не заживает и кровоточит при травме. Поскольку опухоли чаще всего возникают на лице, пациенты часто сообщают о единичном прыще, который иногда кровоточит.

Пациенты, которые целенаправленно или в силу профессии пребывают на солнце —  рекреационное пребывание на солнце (например, солнечные ванны, занятия спортом на открытом воздухе, рыбалка, катание на лодках) и профессиональное пребывание на солнце (например, сельское хозяйство, строительство) более склонны к развитию рака кожи. 

Следует заподозрить наличие базалиомы у любого пациента с локальным изменением кожи, которое не заживает в течение 3-4 недель и возникает на коже, подвергающейся воздействию солнца. 

Иногда пациенты в анамнезе имеют воздействие ионизирующего излучения. Например, рентгенотерапия акне широко использовалась до 1950 года. Пациенты могут иметь в анамнезе потребление мышьяка.

Следует выяснить историю любого предшествующего лечения изменённого участка кожи, а также историю любого предшествующего немеланомного рака кожи. У пациентов с рецидивирующими опухолями следует ожидать более глубокой инвазии. Рецидивы после лучевой терапии часто биологически более агрессивны.

Физикальное обследование

Характерные особенности базалиом включают следующее: восковидные папулы с углублением в центре; эрозии или изъязвления, чаще в центре; легкая кровоточивость, особенно при травмах; появление корок; приподнятый край поражения; телеангиэктазии на поверхности; медленный рост (0,5 см за 1-2 года).

Базалиома возникает в основном на лице, голове (включая волосистую часть головы), шее и руках. Она редко развивается на ладонях и подошвах. Пигментные варианты базалиомы могут быть частично или полностью чёрно-синего или коричневого цвета. 

Периокулярные опухоли чаще всего поражают нижнее веко (48,9–72,1%), затем следуют медиальный угол глаза (25–30%), верхнее веко (15%) и латеральный угол глаза (5%).

У пациентов с рецидивирующими или глубоко инфильтративными опухолями следует исследовать поражение лицевого нерва или ветвей тройничного нерва. Функцию лицевого нерва можно контролировать, сравнивая лицевую симметрию во время произвольных движений лица с таковой в состоянии покоя. Функцию сенсорного нерва можно проверить и сравнить с неповрежденной стороной с помощью лёгкого прикосновения и укалывания. Орбитальная инвазия может вызвать диплопию, экзофтальм и офтальмоплегию.

Базалиома редко даёт регионарные или отдаленные метастазы, за исключением метатипического базосквамозного типа. Для выявления метастазов в лимфатических узлах особое внимание следует уделить осмотру околоушной, задней ушной, затылочной и верхней шейной групп лимфатических узлов.

Существует несколько различных клинико-патологических типов базалиом, каждый из которых имеет свои особенности и биологическое поведение.

Узловая

Узловая базалиома является наиболее распространенным типом и обычно представляет собой круглую жемчужную папулу телесных оттенков с телеангиэктазиями. К этому подтипу относятся более 60% базалиом. По мере увеличения она часто изъязвляется в центре, сохраняя приподнятую жемчужную границу с телеангиоэктазиями. Тонкие сосуды могут легко кровоточить, что приводит к отложению гемосидерина.

Узловая базалиома. Из личного архива.

Опухоль может представлять собой кисту, которую можно принять за кисту включения века. Кистозная базалиома является редким вариантом узловой. Обычно наблюдается голубовато-серое кистообразное образование, центр которого заполнен прозрачным муцином, имеющим желеобразную консистенцию. Часто можно увидеть типичные черты узловой базалиомы  в дополнение к кистозным признакам. Иногда она может иметь полипоидный вид. Большинство таких опухолей наблюдается на лице.  

Пигментная базалиома — это редкий вариант узловой, которая обычно имеет коричнево-чёрные пятна в некоторых областях или занимают всю опухоль, что иногда затрудняет дифференциацию от меланомы. Как правило, некоторые участки этих опухолей не сохраняют пигмент, и могут наблюдаться жемчужные, приподнятые границы с телеангиэктазиями, которые типичны для узловатой формы. Это помогает клинически дифференцировать эту опухоль от злокачественной меланомы.

Пигментная базалиома. Из личного архива.

Кератотическая базалиома является вариантом узловой и обычно клинически неотличима от узловой гистологически.

Инфильтративная 

При этом варианте опухоль инфильтрирует дерму тонкими тяжами между коллагеновыми волокнами, что делает края опухоли менее выраженными клинически. Микрографическая хирургия Мооса является методом выбора при инфильтративной базально-клеточной карциноме. Из-за своего характера роста электродесикация и кюретаж имеют значительно более высокую частоту рецидивов при лечении инфильтративной базалиомы по сравнению с лечением узловой. 

Микронодулярная (микроузловая)

Этот агрессивный тип не склонен к изъязвлению, при растяжении может казаться жёлто-белым, твёрдый на ощупь и может иметь чётко-очерченную границу.

Морфеоформная (склерозирующая) 

Она представляет собой необычный вариант, при котором опухолевые клетки вызывают пролиферацию фибробластов в дерме и повышенное отложение коллагена (склероз), что клинически напоминает рубец. На эту форму приходится 10% поражений

Такие поражения выглядят плоскими или слегка вдавленными, фиброзными и плотными. Опухоль выглядит как белая или жёлтая восковая склеротическая бляшка, которая редко изъязвляется. Этот тип часто является наиболее трудным для диагностики, поскольку мало похож на типичную узловую форму.

Поскольку опухоль инфильтрирует тонкими тяжами между коллагеновыми волокнами, лечение затруднено, т.к. клинические границы трудно отличить от нормальной, не поражённой кожи. Рецидив при данной форме более вероятен, поэтому микрографическая хирургия Мооса является методом выбора. 

Поверхностная 

Поверхностная базалиома чаще всего встречается на верхней части туловища или плечах. Этот тип растет медленно, имеет минимальную склонность к инвазии и клинически проявляется в виде эритематозных, четко очерченных пятен или бляшек, часто с беловатыми чешуйками. Опухоль часто выглядит многоочаговой, с участками клинически нормальной кожи между пораженными областями. Выступающий край встречается часто, но не всегда. Эрозирование, в сравнении с узловым типом, встречается реже, могут присутствовать точечные участки кровоизлияния или корки. Данная форма может имитировать псориаз или экзему, но в отличие от них опухоль медленно прогрессируют и не склонна к изменению размера и/или цвета. Многочисленные поверхностные базалиомы могут указывать на воздействие мышьяка. 

Поверхностная базалиома. Из личного архива.

Синдром базальноклеточного невуса

Базалиома является характерным признаком синдрома Горлина. Поражения у этих пациентов гистологически нельзя отличить от обычных базалиом. Количество опухолей у больных с этим синдромом может исчисляться от одной до сотен. Множественные базалиомы начинают появляться после полового созревания на лице, туловище и конечностях. Во многих случаях опухоли очень инвазивны и могут поражать области вокруг глаз и носа.

Другие типы базальноклеточных карцином

Также встречаются и другие, редкие типы: метатипический, инфундибулоцистный, фолликулярный, плеоморфный.

Клинические выделяют опухоли высокого риска, т.е. склонные к упорному рецидивированию и выраженному инвазивному росту. К ним относят следующие: рецидивирующие или неполностью иссеченные; первичная базалиома с клинически нечёткими границами; поражения в зонах высокого риска (H зона лица); поражения, которые развиваются в косметически и функционально важных областях (например, лицо, гениталии, анальная и перианальная области, руки и ноги, области ногтевого ложа); опухоли с агрессивным клиническим поведением (т.е. быстро растущие или >2 см); опухоли с агрессивным гистологическим подтипом (морфеаформные, базосквамозные, имеющие периневральную, периаднексальную или периваскулярную инвазию); инфильтрирующие, аденоидные или мультицентрические опухоли, которые развиваются на участках с предшествующей лучевой терапией; опухоли, развивающиеся у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Дифференциальный диагноз

Сенильный кератоз, болезнь Боуэна, Т-клеточная лимфома кожи, фиброзная папула лица, меланома, меланоцитарный невус, контагиозный моллюск, псориаз, гиперплазия сальных желез, трихоэпителиома.

Диагностика

Учитывая, что базально-клеточная карцинома редко метастазирует, пациентам с локализованными опухолями, лабораторные и визуализирующие исследования обычно не показаны. Визуализирующие исследования могут быть необходимы при клиническом подозрении на поражение более глубоких структур, таких как кость. В таких случаях можно использовать компьютерную томографию или рентгенографию.

Биопсия кожи

Биопсия кожи часто требуется для подтверждения диагноза и определения гистологического типа опухоли. Чаще всего необходимое количество материала можно получить с помощью бритвенной биопсии. В случае пигментированного поражения, когда может быть трудно отличить пигментированную базалиомы от меланомы, может быть показана эксцизионная или панч-биопсия. Это делается для того, чтобы можно было определить глубину поражения в случае выявления меланомы.

В большинстве случаев поверхностный образец биопсии, содержащий дерму, — это всё, что требуется для подтверждения диагноза. При этом следует принимать во внимание, что изъязвленная базалиома может реэпителизироваться нормальным эпидермисом, в то время как опухоль будет располагаться на более глубоком уровне. 

Иногда при подозрении на опухоль для постановки диагноза может потребоваться более одной биопсии.

Цитологическое исследование

Чтобы точно и окончательно диагностировать базалиому, требуется гистологическое подтверждение, которое чаще всего получают с помощью эксцизионной (бритвенной или панч) биопсии, которая дает больше информации о гистологическом подтипе опухоли. Однако цитология обеспечивает быструю альтернативу, которая может дать и даже помочь подтвердить диагноз во время первого визита.

Сообщается, что точность этого метода хорошая, но его чувствительность при диагностике неизвестна. Исследование, проведенное Barton et al., показало, что у пациентов, перенесших цитологическое исследование с последующей эксцизионной биопсией, чувствительность цитологического исследования составила 92%, а прогностическая точность составила 75%. Эти значения сравнивали со второй группой пациентов, у которых была проведена инцизионная биопсия и гистологическое исследование с последующим иссечением с гистологическим подтверждением. Вторая группа показала чувствительность 100% с прогностической точностью 96%.

Гистологическое исследование

Существует несколько гистологических типов базалиом, которым присущи как общие черты, так и свои особенности.

Опухолевые клетки узловой базалиомы, обычно имеют большие, гиперхроматические, овальные ядра и небольшое количество цитоплазмы. Клетки кажутся однородными, и, если митотические фигуры присутствуют, то они обычно немногочисленны. Ядра напоминают ядра базальных клеток эпидермиса, хотя имеют большее ядерно-цитоплазматическое отношение и лишены межклеточных мостиков. Скопления опухолевых клеток могут быть разного размера, но опухолевые клетки имеют тенденцию более плотно выстраиваться в виде частокола на периферии этих скоплений. Характерная расщелина, артефакт ретракции, обычно возникает между скоплениями клеток и окружающими областями из-за усадки муцина во время фиксации и окрашивания ткани. Опухоль обычно образует большие, круглые или овальные опухолевые островки в дерме, часто с эпидермальным прикреплением. На этот тип приходится примерно 70% всех случаев.

Гистологическая картина базалиомы. Из личного архива.

Микронодулярная базалиома проявляется в виде небольших узелковых скоплений базалоидных клеток (часто <15 клеток в диаметре). Артефакт ретракции, как правило, менее выражен, чем при узловой форме.

При пигментированной базалиоме доброкачественные меланоциты внутри и вокруг опухоли продуцируют большое количество меланина, содержащегося в цитоплазме и дендритах.

Аденоидный тип состоит из базалоидных клеток, собирающихся в нити и формирующих сетку. В окружающей дермальной строме часто присутствует повышенное содержание муцина.

Морфеоформная базалиома представляет собой тонкие тяжи опухолевых клеток (часто толщиной всего в 1 клетку), встроенных в плотную фиброзную строму. Тяжи и островки клеток могут могут проявлять периневральную инвазию у 3% пациентов. 

Инфильтративный тип образует нити клеток, а не круглые гнёзда, инфильтрирующие между пучками коллагена. Нити, как правило, несколько толще, чем те, которые наблюдаются при морфеаформной, и имеют остроконечный неправильный вид. Инфильтрирующая базалиома обычно не имеет рубцовой стромы, наблюдаемой при морфеаформной. 

Если в большинстве долек и скоплениях опухолевых клеток наблюдаются псевдожелезистые изменения, то речь идет о кистозной форме. Данные находки  обусловлены дегенерацией центральных клеток. В случаях, когда большие опухолевые дольки дегенерируют центрально, образуя псевдокистозные пространства, заполненные муцинозным остатками, то речь идёт об узловато-кистозной базалиоме.

Кератотическая базалиома будет характеризоваться наличием роговых масс и кист, и очагов паракератоза в центре опухолевых гнёзд.  

Инфундибулокистозный тип встречается редко и обычно обнаруживается на лице. Гнёзда клеток расположены по типу анастомозов и лишены стромы. Присутствует множество мелких воронкообразных кистоподобных структур с ороговевшим материалом, что напоминает кератотический тип.

Поверхностная базалиома располагается на нижней поверхности эпидермиса в виде гнезд базалоидных клеток с широким основанием; также гнёзда клеток часто  встречаются в верхних слоях дермы. Примерно 10-15% всех базалиом относятся к этому типу. 

Метатипический тип встречается редко. При этом типе гнёзда и тяжи клеток формируют более крупные и бледные клетки, чем при узлом типе, а периферическое расположение в виде палисадника, если он есть, менее развит, чем в других типах. Могут присутствовать выраженная строма, выраженная митотическая активность и множество апоптотических клеток. Эти опухоли часто бывают агрессивными, с повышенной тенденцией к лимфатическому и периневральному распространению.

Выделение в отдельный тип базосквамозной базалиомы вызывает споры. Он был определен как базалиома с дифференцировкой в ​​плоскоклеточный рак. Он состоит из базалоидных клеток, которые крупнее, бледнее и округлее, чем клетки солидной базалиомы. Он также состоит из плоскоклеточных клеток и промежуточных клеток. Считается, что этот тип имеет метастатический потенциал и считается агрессивным раком кожи.

Фиброэпителиома Пинкуса состоит из тонких анастомозирующих нитей базалоидных клеток в выступающей строме. По данным некоторых исследований, её, считающуюся предраковым состоянием кожи, следует рассматривать как фенестрированный вариант базалиомы.

Клетки рецидивирующей базалиомы часто имеют плоскоклеточный вид.

Ультразвуковое исследование

Использование УЗИ вызывает споры, потому что точность метода при разграничении злокачественных и доброкачественных остается недостаточной. Вероятность успеха составляет примерно 20%. Тем не менее, успехи в определении размера опухоли и глубины инвазии являются многообещающими и являются предметом активного обсуждения. 

Лечение

Целью лечения базалиомы является устранение опухоли с максимальным сохранением функции и внешнего вида. Таким образом, решения о лечении должны быть индивидуализированы в соответствии с конкретными факторами риска и предпочтениями пациента.

Почти во всех случаях базалиом рекомендуемым методом лечения является хирургический. Он варьируется в зависимости от размера, глубины и расположения опухоли. Эффективность хирургических методов во многом зависит от навыков хирурга; среди хирургов наблюдались значительные различия в показателях излечения. Используемые методы включают электродесикацию и кюретаж, эксцизионную хирургию, микрографически контролируемую хирургию Мооса и криохирургию.

Для опухолей, вероятность рецидива которых больше (например, инфильтративная, морфеформная, микронодулярная опухоли) и при которых первостепенное значение имеет сохранение нормальной ткани, следует рассмотреть микрографическую операцию по Моосу.

Существуют и другие хорошо себя зарекомендовавшие, широко применяемые и доступные методы лечения. 

В некоторых случаях адекватным лечением является местная терапия химиотерапевтическими и иммуномодулирующими средствами. В частности, эти подходы применяются в случае небольших и поверхностных базалиом. Хотя частота излечения может быть не такой высокой. Такое лечение также можно использовать у пациентов с высоким риском множественных первичных опухолей. 

5% крем 5-фторурацила препятствует синтезу ДНК, блокируя метилирование дезоксиуридиловой кислоты и ингибируя тимидилатсинтетазу и, следовательно, пролиферацию клеток. В правильно отобранных (например, тонких) опухолях показатель излечения составляет приблизительно 80%. 

Интерферон альфа-2b показал некоторый успех в лечении небольших (<1 см), узловых и поверхностных БКК. При соответствующих опухолях БКК показатели излечения достигают 80%. Препарат вводится в очаг поражения в течение 3 недель. Интерферон не стал основным средством лечения из-за его стоимости, неудобств, связанных с многократными визитами, дискомфорта при введении и его побочных эффектов, которые включают гриппоподобные симптомы. 

5% крем имихимод применяемый в течение 12 недель, причём не обязательно  непрерывно. В исследованиях доля пациентов без опухолей спустя годы составила более 80%. Противовирусный и противоопухолевый эффекты препарата связаны с активацией Toll-like рецепторов (TLR)-7 и последующей секреции цитокинов..

Рецептор-селективный ацетиленовый ретиноид тазаротен также может быть использован для лечения небольших BCC низкого риска. Считается, что тазаротен вызывает регрессию за счет увеличения апоптоза и уменьшения пролиферации клеток в клетках рака кожи. В одной серии случаев около 70,8% базалиом подверглись регрессу на фоне лечения. Недостатком местного применения тазаротена является длительный срок лечения (5–8 месяцев).

Базалиома — радиочувствительная опухоль и лучевая терапия может применяться при запущенных и распространённых поражениях, а также у тех пациентов, для которых операция не подходит (например, из-за аллергии на анестетики, текущей антикоагулянтной терапии, тенденции к образованию келоидов). В ретроспективном анализе 712 гистологически подтвержденных базалиом лечили поверхностной лучевой терапией, частота рецидивов через 2 и 5 лет составила 2% и 4,2% соответственно. Послеоперационное облучение также может быть полезным дополнением в случае агрессивных опухолей, которые были вылечены хирургическим путем, или когда при хирургическом вмешательстве была удалена не вся опухоль. В прошлом лучевая терапия была распространённым методом лечения из-за высокой степени излечения (97% для первичных опухолей). В настоящее время он используется экономно, потому что требует много времени и чрезвычайно дорог. Лучевая терапия менее эффективна при нелицевых опухолях. Лучевая терапия противопоказана молодым пациентам из-за высокого риска радиодерматита и рубцов. Лечение приводит к радиационному повреждению и, следовательно, должно быть предназначено для пожилых пациентов. Она также противопоказана пациентам с заболеваниями соединительной ткани или генетическими состояниями, предрасполагающими к раку кожи (например, пигментная ксеродерме, бородавчатая ​​эпидермодисплазию и синдром Горлина). Косметические результаты данного лечения, как правило, оцениваются, как хорошие и отличные (небольшое количество гипопигментации или телеангиэктазий в зоне воздействия). Опухоли, рецидивирующие в ранее облучённых участках, имеют тенденцию быть агрессивными и трудно поддающимися лечению. 

Фотодинамическая терапия (ФДТ) базалиомы применяется уже более 20 лет. Методика представляет собой процесс использования света определённой длины волны для фотовозбуждения порфиринов, которые накоплены неопластическими и предопухолевыми клетками. Возникающие синглетные кислородные радикалы быстро реагируют с соседними тканями и разрушают их. Широко используемой молекулой является 5-аминолевулиновая кислота которую вводят перорально, парентерально и местно. Пациенты могут отдавать предпочтение ФДТ из-за короткого времени заживления, отличного косметического эффекта и относительной доступности.

Хотя несколько клинических испытаний показали некоторую эффективность доступных системных ретиноидов при химиотерапии и химиопрофилактике, долгосрочная токсичность этих агентов обычно исключает их из числа лечебных подходов для большинства пациентов. Исследования изучают их ценность в качестве средств профилактики рака у пациентов с высоким риском развития множественных опухолей.

Ингибиторы пути Hedgehog можно использовать для лечения пациентов с местнораспространённой базалиомой, которым не подходит хирургическое или лучевое лечение, или у которых заболевание рецидивировало после операции или лучевой терапии, а также пациентов с метастатической базалиомой. Для этой цели применяются висмодегиб и сонидегиб избирательно ингибирующие Smo, ключевой трансмембранный белок, участвующий в передаче сигнала Hedgehog.

Цемиплимаб, ингибитор белка запрограммированной клеточной смерти (PD-1), был первым ингибитором контрольной точки для лечения распространенного базальноклеточного рака при неэффективности ингибирования пути Hedgehog. 

Рецидив

Ниже приведен список методов лечения и их 5-летняя частота рецидивов для первичных BCC:

— хирургическое иссечение — 10,1%

— лучевая терапия — 8,7%

— кюретаж и электродесикация — 7,7%

— криотерапия — 7,5%

— микрографическая хирургия по Моосу — 1,0%.

Профилактика

У пациентов с базалиомой вероятность развития другой базалиомы в течение 3 лет составляет 35 %, а в течение 5 лет — 50 %. Последующие контрольные визиты назначаются через 3 месяца после терапии и каждые 6-12 месяцев в дальнейшем на протяжении всей жизни пациента.

Пациенту настойчево рекомендуется избегать возможных потенцирующих факторов (например, пребывание на солнце, ионизирующее излучение, приема внутрь мышьяка, солярии). На открытом воздухе рекомендуется регулярно носить солнцезащитную одежду (например, широкополую шляпу, рубашки с длинными рукавами, солнцезащитные очки с защитой от УФ). Проинструктируйте пациентов избегать пребывания на солнце, особенно в середине дня (т.е. с 11 до 15), что является наиболее опасным временем. Кроме того, солнечные лучи особенно интенсивны в солнечном климате и на больших высотах, а УФ-излучение также может проходить сквозь облака и воду. Пациентов следует также проинструктировать об осторожности на пляже и на снегу, поскольку песок, вода и снег отражают солнечный свет и увеличивают количество получаемого УФ-излучения.

Исследователи изучают химиопрофилактику с системным введением ретиноидов в качестве средств профилактики рака у пациентов с высоким риском развития базалиомы, но для оценки эффективности этих агентов потребуется несколько лет.

Рекомендует проходить дерматологическое обследование каждые 3 года людям в возрасте 20-40 лет и каждый год людям старше 40 лет, что, впрочем, поддеживается не всеми научными сообществами. 

Список литературы

  1. Cameron MC, Lee E, Hibler BP, Barker CA, Mori S, Cordova M, et al. Basal cell carcinoma: Epidemiology; pathophysiology; clinical and histological subtypes; and disease associations. J Am Acad Dermatol. 2019 Feb. 80 (2):303-317. 
  2. Cameron MC, Lee E, Hibler BP, Giordano CN, Barker CA, Mori S, et al. Basal cell carcinoma: Contemporary approaches to diagnosis, treatment, and prevention. J Am Acad Dermatol. 2019 Feb. 80 (2):321-339. 
  3. Kim DP, Kus KJB, Ruiz E. Basal Cell Carcinoma Review. Hematol Oncol Clin North Am. 2019 Feb. 33 (1):13-24. 
  4. [Guideline] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Basal Cell Skin Cancer. NCCN. Version 1.2022 — November 17, 2021.
  5. Mendenhall WM, Amdur RJ, Hinerman RW, Cognetta AB, Mendenhall NP. Radiotherapy for cutaneous squamous and basal cell carcinomas of the head and neck. Laryngoscope. 2009 Oct. 119(10):1994-9. 
  6. Erba P, Farhadi J, Wettstein R, Arnold A, Harr T, Pierer G. Morphoeic basal cell carcinoma of the face. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg. 2007. 41(4):184-8. 
  7. Newman JC, Leffell DJ. Correlation of embryonic fusion planes with the anatomical distribution of basal cell carcinoma. Dermatol Surg. 2007 Aug. 33(8):957-64; discussion 965.  
  8. Karagas MR, Gossai A, Pierce B, Ahsan H. Drinking Water Arsenic Contamination, Skin Lesions, and Malignancies: A Systematic Review of the Global Evidence. Curr Environ Health Rep. 2015 Mar. 2 (1):52-68. 
  9. Ozyazgan I, Kontas O. Previous injuries or scars as risk factors for the development of basal cell carcinoma. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg. 2004. 38(1):11-5. 
  10. Mohanty P, Mohanty L, Devi BP. Multiple cutaneous malignancies in xeroderma pigmentosum. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2001 Mar-Apr. 67(2):96-7. 
  11. Geisse J, Caro I, Lindholm J, Golitz L, Stampone P, Owens M. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase III, randomized, vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermatol. 2004 May. 50(5):722-33. 
  12. Efudex (fluorouracil) [package insert]. Costa Mesa, CA: Valeant Pharmaceuticals. 2005.  
  13. Bale AE, Yu KP. The hedgehog pathway and basal cell carcinomas. Hum Mol Genet. 2001 Apr. 10(7):757-62. 
  14. Zhang H, Ping XL, Lee PK, et al. Role of PTCH and p53 genes in early-onset basal cell carcinoma. Am J Pathol. 2001 Feb. 158(2):381-5.  
  15. Young LC, Listgarten J, Trotter MJ, Andrew SE, Tron VA. Evidence that dysregulated DNA mismatch repair characterizes human nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2008 Jan. 158(1):59-69. 
  16. Ferrucci LM, Cartmel B, Molinaro AM, Leffell DJ, Bale AE, Mayne ST. Indoor tanning and risk of early-onset basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2012 Oct. 67(4):552-62.  
  17. Michaelsson G, Olsson E, Westermark P. The Rombo syndrome: a familial disorder with vermiculate atrophoderma, milia, hypotrichosis, trichoepitheliomas, basal cell carcinomas and peripheral vasodilation with cyanosis. Acta Derm Venereol. 1981. 61(6):497-503. 
  18. Pedersen SA, Gaist D, Schmidt SAJ, Hölmich LR, Friis S, Pottegård A. Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol. 2018 Apr. 78 (4):673-681.e9. 
  19. Key statistics for basal and squamous cell skin cancers. American Cancer Society. January 12, 2022.
  20. Zhang Y, Cartmel B, Choy CC, Molinaro AM, Leffell DJ, Bale AE, et al. Body mass index, height and early-onset basal cell carcinoma in a case-control study. Cancer Epidemiol. 2017 Feb. 46:66-72. 
  21. Akinci M, Aslan S, Markoc F, Cetin B, Cetin A. Metastatic basal cell carcinoma. Acta Chir Belg. 2008 Mar-Apr. 108(2):269-72. 
  22. Pieh S, Kuchar A, Novak P, Kunstfeld R, Nagel G, Steinkogler FJ. Long-term results after surgical basal cell carcinoma excision in the eyelid region. Br J Ophthalmol. 1999 Jan. 83(1):85-8.
  23. Betti R, Radaelli G, Mussino F, Menni S, Crosti C. Anatomic location and histopathologic subtype of basal cell carcinomas in adults younger than 40 or 90 and older: any difference?. Dermatol Surg. 2009 Feb. 35(2):201-6. 
  24. Gorlin RJ. Nevoid basal cell carcinoma (Gorlin) syndrome: unanswered issues. J Lab Clin Med. 1999 Dec. 134(6):551-2. 
  25. Barton K, Curling OM, Paridaens AD, Hungerford JL. The role of cytology in the diagnosis of periocular basal cell carcinomas. Ophthal Plast Reconstr Surg. 1996 Sep. 12(3):190-4; .
  26. Ackerman AB, Gottlieb GJ. Fibroepithelial tumor of pinkus is trichoblastic (Basal-cell) carcinoma. Am J Dermatopathol. 2005 Apr. 27(2):155-9.
  27. Bowen AR, LeBoit PE. Fibroepithelioma of pinkus is a fenestrated trichoblastoma. Am J Dermatopathol. 2005 Apr. 27(2):149-54.
  28. Prieto-Granada C, Rodriguez-Waitkus P. Basal cell carcinoma: Epidemiology, clinical and histologic features, and basic science overview. Curr Probl Cancer. 2015 Jul-Aug. 39 (4):198-205. 
  29. Babilas P, Landthaler M, Szeimies RM. Photodynamic therapy in dermatology. Eur J Dermatol. 2006 Jul-Aug. 16(4):340-8.
  30. Love WE, Bernhard JD, Bordeaux JS. Topical imiquimod or fluorouracil therapy for basal and squamous cell carcinoma: a systematic review. Arch Dermatol. 2009 Dec. 145(12):1431-8.
  31. Farhi D, Dupin N, Palangie A, Carlotti A, Avril MF. Incomplete excision of basal cell carcinoma: rate and associated factors among 362 consecutive cases. Dermatol Surg. 2007 Oct. 33(10):1207-14.
  32. Greenway HT, Cornell RC, Tanner DJ, Peets E, Bordin GM, Nagi C. Treatment of basal cell carcinoma with intralesional interferon. J Am Acad Dermatol. 1986 Sep. 15(3):437-43.
  33. Stockfleth E, Ulrich C, Hauschild A, Lischner S, Meyer T, Christophers E. Successful treatment of basal cell carcinomas in a nevoid basal cell carcinoma syndrome with topical 5% imiquimod. Eur J Dermatol. 2002 Nov-Dec. 12(6):569-72.
  34. Arits AH, Mosterd K, Essers BA, et al. Photodynamic therapy versus topical imiquimod versus topical fluorouracil for treatment of superficial basal-cell carcinoma: a single blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Jun. 14(7):647-54. 
  35. Bianchi L, Orlandi A, Campione E, Angeloni C, Costanzo A, Spagnoli LG, et al. Topical treatment of basal cell carcinoma with tazarotene: a clinicopathological study on a large series of cases. Br J Dermatol. 2004 Jul. 151(1):148-56.
  36. Cognetta AB, Howard BM, Heaton HP, Stoddard ER, Hong HG, Green WH. Superficial x-ray in the treatment of basal and squamous cell carcinomas: a viable option in select patients. J Am Acad Dermatol. 2012 Dec. 67(6):1235-41.
  37. Piccinno R, Benardon S, Gaiani FM, Rozza M, Caccialanza M. Dermatologic radiotherapy in the treatment of extensive basal cell carcinomas: a retrospective study. J Dermatolog Treat. 2017 Jan 29. 1-5.
  38. ERIVEDGE™ (vismodegib) capsule for oral use [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc. 2012. 
  39. Migden MR, Guminski A, Gutzmer R, Dirix L, Lewis KD, Combemale P, et al. Treatment with two different doses of sonidegib in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BOLT): a multicentre, randomised, double-blind phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun. 16 (6):716-28. 
  40. Libtayo (cemiplimab) [package insert]. Tarrytown, NY: Regeneron Pharmaceuticals, Inc. February 2021. 
  41. [Guideline] Likhacheva A, Awan M, Barker CA, Bhatnagar A, Bradfield L, Brady MS, et al. Definitive and Postoperative Radiation Therapy for Basal and Squamous Cell Cancers of the Skin: Executive Summary of an American Society for Radiation Oncology Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol. 2020 Jan — Feb. 10 (1):8-20.