Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.

Введение

Семейная доброкачественная хроническая пузырчатка (болезнь Хейли-Хейли) была впервые описана в медицинской литературе братьями Хейли в 1939. Данная болезнь представляет собой хроническое аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью. Приблизительно у двух третей пациентов с семейной доброкачественной пузырчаткой есть данные на то, что у кого-то в семье есть такая же болезнь. Болезнь протекает волнообразно с многочисленными обострениями и ремиссиями. Причиной болезни является уменьшенное количество молекул соединяющих клетки кожи. 

Этиология

Предполагается, что болезнь Хейли-Хейли, или семейная доброкачественная пузырчатка, возникает в результате генетического дефекта белка кальциевого насоса. Мутация затрагивает ген ATP2C1, локализованный на 3 хромосоме. Дефект гена схож с таковым при болезни Дарье, при которой также имеет место изменение кальциевого насоса, ATP2A2. Ген ATP2C1 кодирует секреторный путь Ca2+/Mn2+ АТФазы человека (hSPCA1), который является дисфункциональным и вызывает аномальное высвобождение кальция из аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума. Акантолитический дерматоз складок голени рассматривается в качестве возможного варианта болезни Хейли-Хейли, т.к. также связан с мутацией ATP2C1. Пути, участвующие в передаче сигналов PI3K-Akt, могут играть роль в изменении фокальной адгезии и взаимодействия рецепторов внеклеточного матрикса при болезни Хейли-Хейли. В дополнение к дефекту исходного гена при болезни Хейли-Хейли существуют факторы, усугубляющие заболевание. К ним относятся тепло, трение и инфекция, приводящие к отделению кератиноцитов, особенно в интертригинозных областях. С помощью ультраструктурных исследований были описаны характерные изменения в морфологии кератиноцитов, в том числе втянутые тонофиламенты, удлиненные мембранные микроворсинки и уменьшенное количество десмосом.

Патофизиология

Кератиноциты соединяются между собой посредством десмосом и адгезионных (адгезивных) контактов. Эти соединения образованы кальций-связывающими трансмембранными гликопротеинами, которые и способствуют клеточной адгезии. Существует множество гипотез относительно патогенеза семейной доброкачественной пузырчатки, но точная причина остается неясной. Общий дефект адгезии кератиноцитов, по-видимому, является вторичным по отношению к первичному дефекту белка кальциевого насоса ATP2C1. Мутантные белки в случае семейной доброкачественной пузырчатки приводят к потере чувствительности к связыванию и транспорту ионов кальция и марганца. Низкий уровень ионов кальция в аппарате Гольджи нарушает процессинг белка. Изучение семейных и спорадических случаев семейной доброкачественной пузырчатки в китайской популяции выявило ряд мутаций, разбросанных по всему гену ATP2C1. На сегодняшний день идентифицирована как минимум 81 различная мутация.

Эпидемиология

Точных данных о заболеваемости семейной доброкачественной пузырчаткой нет. Оба пола в равной степени болеют семейной доброкачественной пузырчаткой. Семейная доброкачественная пузырчатка чаще проявляется в позднем подростковом возрасте или в зрелом возрасте (30-40 лет).

Клиническая картина

Болезнь Хейли-Хейли обычно сначала проявляется в виде эрозий и мелких везикул, чаще всего в области подмышек, шеи, груди и паха. Поражения могут покрываться серозными экссудативными корками. У многих людей сыпь может чесаться или вызывать жжение. Приблизительно у 70% пациентов имеется продольная лейконихия. Сообщалось о поражении полости рта, пищевода, влагалища и конъюнктивы, но они встречаются редко, других известных внекожных проявлений нет.

Присоединение вторичной инфекции утяжеляет местный процесс и сопровождается появлением неприятного запаха. Кожные поражения обычно рецидивирующие и ремиттирующие. Продолжительность обострении и времени между ними варьируются. Как правило кожа заживает без рубцевания. Обострения заболевания часто связаны с незначительной травмой, трением, нагреванием, избыточной влажностью и вторичными инфекциями.

Дифференциальные диагнозы

Лекарственная пузырчатка, эритразма, экстрамаммарная болезнь Педжета, IgA-пузырчатка, интертриго, паранеопластическая пузырчатка, пемфигоид беременных, синдром Сенира-Ашера, листовидная пузырчатка, герпетиформная пузырчатка, вульгарная пузырчатка, вегетирующая пиодермия, опоясывающий лишай, грибковая инфекция.

Лабораторные исследования

При микроскопическом исследовании выявляется внутриэпидермальный и супрабазальный акантолиз. Удлиненные сосочки (ворсинки) переходят в лакуны, а ворсинки покрыты одним слоем базальных клеток. Отслоившиеся из-за акантолза кератиноциты, образуют т.н. ветхую кирпичную стену (слипшиеся акантолитические клетки имеют лишь несколько неповрежденных межклеточных мостиков, удерживающих кератиноциты вместе).

В отличие от вульгарной пузырчатки, прямая иммунофлюоресценция при семейной доброкачественной пузырчатке отрицательна. Симптом Никольского отрицательный, а при цитологическом исследовании не выявляются гигантские клетки и образование синцития, характерного для герпесвирусной инфекции.

Серологические исследования семейной доброкачественной пузырчатки не позволяют выявить циркулирующие аутоантитела, в отличие от вульгарной пузырчатки, при которой титры антител коррелируют с активностью заболевания.

Лечение

Семейная доброкачественная пузырчатка протекает волнообразно. Целями фармакотерапии семейной доброкачественной пузырчатки являются снижение заболеваемости и профилактика осложнений. Успокаивающие компрессы (ацетата алюминия, разведенный 1:40) с последующим прерывистым применением низкопотентных кортикостероидных препаратов и местных антибиотиков (клиндамицин или эритромицин) приводят к временному улучшению. Выраженные обострения доброкачественной пузырчатки могут потребовать системных антибиотиков для подавления активации протеаз и акантолиза, предпочтение в таком случае отдается эритромицину и тетрациклину. Бактериальный посев и чувствительность могут помочь в выборе подходящей терапии, направленной на сопутствующее подавление патогенной или условно-патогенной микрофлоры.

У пациентов с рефрактерными случаями семейной доброкачественной пузырчатки (болезнь Хейли-Хейли) применялись дапсон, системные кортикостероиды, метотрексат, ретиноиды (изотретиноин или ацитретин) и этретинат. Есть сообщения о том, что мазь такролимуса была полезным дополнением к схеме лечения и эффективно контролировала семейную доброкачественную пузырчатку даже без дополнительного использования местных кортикостероидов.

Большинство экспертов считают, что разумное использование местных кортикостероидов должно быть терапией первой линии, а местные ингибиторы кальциневрина могут быть второй линией или дополнять лечение, когда требуется значительное количество местных кортикостероидов в чувствительных областях тела. Описано применение фотодинамической терапии с 5-аминолевулиновой кислотой при резистентных случаях. Некоторые сообщения указывают на то, что могут быть полезны инъекции низких доз ботулинического токсина типа А. Контроль над гипергидрозом, который усугубляет семейную доброкачественную пузырчатку, может быть механизмом этого нестандартного, нового подхода. Ремиссии по крайней мере до 12 месяцев были достигнуты при использовании только инъекций ботулинического токсина А.  

Для лечения семейной доброкачественной пузырчатки использовался пероральный гликопирролат, который, как считается, также действует за счет контроля потоотделения. Этот системный антихолинергический агент имеет короткий период полувыведения и вызывает меньше побочных эффектов, связанных с центральной нервной системой, по сравнению с другими системными антихолинергическими агентами. Имеются отдельные сообщения о пероральном лечении ацитретином или внутримышечном введении алефацепта, приводящих к улучшению семейной доброкачественной пузырчатки. Задокументированы успехи узкополосной фототерапии ультрафиолетом B и длинноимпульсного александритового лазера.

Прогноз

Семейная доброкачественная пузырчатка вызывает дискомфорт, но не опасна для жизни. Доброкачественная семейная пузырчатка часто начинается после подросткового возраста и проявляется в виде зудящих и плохо пахнущих высыпаний. Больные семейной доброкачественной пузырчаткой живут долго и продуктивно. Кожное заболевание больше доставляет неудобства, чем представляет серьезную угрозу для здоровья. Своевременное распознавание обострения заболевания и лечение вторичной инфекции является — основная задача врача и пациента.

Список литературы

1. Hailey H, Hailey H. Familial benign chronic pemphigus. Arch Dermatol. 1939. 39:679-85.
2. Fairclough RJ, Dode L, Vanoevelen J, et al. Effect of Hailey-Hailey Disease mutations on the function of a new variant of human secretory pathway Ca2+/Mn2+-ATPase (hSPCA1). J Biol Chem. 2003 Jul 4. 278(27):24721-30. 
3. Foggia L, Aronchik I, Aberg K, Brown B, Hovnanian A, Mauro TM. Activity of the hSPCA1 Golgi Ca2+ pump is essential for Ca2+-mediated Ca2+ response and cell viability in Darier disease. J Cell Sci. 2006 Feb 15. 119:671-9. 
4. Leinonen PT, Hagg PM, Peltonen S, et al. Reevaluation of the normal epidermal calcium gradient, and analysis of calcium levels and ATP receptors in Hailey-Hailey and Darier epidermis. J Invest Dermatol. 2009 Jun. 129(6):1379-87.
5. Meng L, Gu Y, Du XF, Shao MH, Zhang LL, Zhang GL, et al. Two novel ATP2C1 mutations in patients with Hailey-Hailey disease and a literature review of sequence variants reported in the Chinese population. Genet Mol Res. 2015 Dec 29. 14 (4):19349-59. 
6. Zhu YG, Yang S, Gao M, et al. Two novel mutations of the ATP2C1 gene in Chinese families with Hailey-Hailey disease. J Dermatol Sci. 2006 May. 42(2):125-7.
7. Lipoff JB, Mudgil AV, Young S, Chu P, Cohen SR. Acantholytic dermatosis of the crural folds with ATP2C1 mutation is a possible variant of Hailey-Hailey Disease. J Cutan Med Surg. 2009 May-Jun. 13(3):151-4. 
8. Zhang D, Huo J, Li R, Zhang Y, Wang Z, Li X. Altered levels of focal adhesion and extracellular matrix-receptor interacting proteins were identified in Hailey-Hailey disease by quantitative iTRAQ proteome analysis. J Cell Biochem. 2019 Mar. 120 (3):3801-3812.
9. Hunt MJ, Salisbury EL, Painter DM, Lee S. Vesiculobullous Hailey-Hailey disease: successful treatment with oral retinoids. Australas J Dermatol. 1996 Nov. 37(4):196-8.
10. Haley CT, Mui UN, Tyring SK. Safety of Topical Calcineurin Inhibitors for Hailey-Hailey Disease-Reply. JAMA. 2018 Sep 18. 320 (11):1200-1201. 
11. Rabeni EJ, Cunningham NM. Effective treatment of Hailey-Hailey disease with topical tacrolimus. J Am Acad Dermatol. 2002 Nov. 47(5):797-8. 
12. Ruiz-Rodriguez R, Alvarez JG, Jaen P, Acevedo A, Cordoba S. Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid for recalcitrant familial benign pemphigus (Hailey-Hailey disease). J Am Acad Dermatol. 2002 Nov. 47(5):740-2. 
13. Konrad H, Karamfilov T, Wollina U. Intracutaneous botulinum toxin A versus ablative therapy of Hailey-Hailey disease—a case report. J Cosmet Laser Ther. 2001 Dec. 3(4):181-4. 
14. Lapiere JC, Hirsh A, Gordon KB, Cook B, Montalvo A. Botulinum toxin type A for the treatment of axillary Hailey-Hailey disease. Dermatol Surg. 2000 Apr. 26(4):371-4. 
15. Lopez-Ferrer A, Alomar A. Botulinum toxin A for the treatment of familial benign pemphigus. Actas Dermosifiliogr. 2012 Aug 8.
16. Kaniszewska M, Rovner R, Arshanapalli A, Tung R. Oral glycopyrrolate for the treatment of hailey-hailey disease. JAMA Dermatol. 2015 Mar 1. 151(3):328-9.
17. Berger EM, Galadari HI, Gottlieb AB. Successful treatment of Hailey-Hailey disease with acitretin. J Drugs Dermatol. 2007 Jul. 6(7):734-6. 
18. Hurd DS, Johnston C, Bevins A. A case report of Hailey-Hailey disease treated with alefacept (Amevive). Br J Dermatol. 2008 Feb. 158(2):399-401. 
19. Tang MB, Tan ES. Hailey-Hailey disease: effective treatment with topical cadexomer iodine. J Dermatolog Treat. 2011 Oct. 22(5):304-5. 
20. Hamada T, Umemura H, Aoyama Y, Iwatsuki K. Successful therapeutic use of targeted narrow-band ultraviolet B therapy for refractory hailey-hailey disease. Acta Derm Venereol. 2012 Jun 27.
21. Awadalla F, Rosenbach A. Effective treatment of hailey-hailey disease with a long-pulsed (5 ms) alexandrite laser. J Cosmet Laser Ther. 2011/08. 13(4):191-2.
22. Pagliarello C, Paradisi A, Dianzani C, Paradisi M, Persichetti P. Topical tacrolimus and 50% zinc oxide paste for Hailey-Hailey disease: less is more. Acta Derm Venereol. 2012 Jul. 92(4):437-8. 
23. Monica Bedi and Lowery Tarylor. Recalcitrant Hailey-Hailey Disease Responds to Oral Tacrolimus and Botulinum Toxin Type A. Cutis. 2015. 96:E14-E16.
24. Don PC, Carney PS, Lynch WS, Zaim MT, Hassan MO. Carbon dioxide laser abrasion: a new approach to management of familial benign chronic pemphigus (Hailey-Hailey disease). J Dermatol Surg Oncol. 1987 Nov. 13(11):1187-94.
25. Fisher GH, Geronemus RG. Improvement of familial benign pemphigus after treatment with pulsed-dye laser: a case report. Dermatol Surg. 2006 Jul. 32(7):966-8.
26. Kartamaa M, Reitamo S. Familial benign chronic pemphigus (Hailey-Hailey disease). Treatment with carbon dioxide laser vaporization. Arch Dermatol. 1992 May. 128(5):646-8.
27. Fernandez Guarino M, Ryan AM, et al. Experience with photodynamic therapy in Hailey-Hailey disease. J Dermatolog Treat. 2008. 19(5):288-90.
28. Fisher BK, Margesson LJ. Hailey-Hailey disease (familial benign chronic pemphigus). Genital Skin Disorders: Diagnosis and Treatment. St. Louis, Mo: Mosby-Year Book; 1998. 68, 117.