Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.


Фиксированная эритема. Информация для специалистов.

Введение

Термин «фиксированная эритема» описывает развитие одного или нескольких круглых или овальных эритематозных пятен в результате действия лекарства; дальнейшая реакция на лекарство обычно предполагает появление гиперпигментации и её постепенное разрешение; при повторном действии препарата сыпь появляется на том же самом месте. Неоднократное воздействие лекарственного средства может вызвать развитие новых высыпаний в дополнение к рецидиву в старых гиперпигментированных участках.

В целом нежелательные реакции на лекарства обычны и часто проявляются в виде кожной сыпи. Кожные заболевания, вызванные лекарственными средствами, часто имеют различную, но характерную клиническую морфологию, такую ​​как морбиллиформная экзантема, крапивница, синдром гиперчувствительности, псевдолимфома, фоточувствительность, пигментные изменения, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лихеноидный дерматит, васкулит, синдром Стивенса-Джонсона или фиксированная лекарственная сыпь (эритема).

Описано несколько вариантов фиксированной эритемы в зависимости от её клинических характеристик и распределения поражений. К ним относятся следующие: пигментированная, генерализованная, линейная, буллёзная, дисхромическая, псориазиформная, целлюлитоподобная и другие. 

Патофизиология

Хотя точный механизм неизвестен, недавние исследования предполагают, что в основе лежит антителозависимый, клеточно-опосредованный цитотоксический ответ. CD8+ эффекторные Т-клетки/Т-клетки памяти играют важную роль в реактивации поражений при повторном воздействии лекарственного средства. 

Считается, что вызывающее высыпания лекарство действует как гаптен, который преимущественно связывается с базальными кератиноцитами, что приводит к воспалительной реакции. За счет высвобождения цитокинов, таких как ФНО-альфа, кератиноциты могут локально повышать экспрессию молекулы межклеточной адгезии  (ICAM1). Было показано, что увеличение числа ICAM1 помогает Т-клеткам (CD4 и CD8) мигрировать к месту поражения. 

Новоприбывшие и постоянные CD8, вероятно, приобретают стойкую способность к повреждению тканей благодаря выработке воспалительных цитокинов: гамма-ИФН и ФНО-альфа. Было также продемонстрировано, что выделенные из участков сыпи CD8, экспрессируют интегрин αEβ7, лиганд для E-кадгерина, который может дополнительно усиливать способность лимфоцитов к локализации в эпидермисе. Другие поверхностные клеточные молекулы, как CLA, интегрин альфа4бета1 и CD4a соответственно связываются с E-селектином, молекулой адгезии сосудистого эндотелия 2 типа и ICAM1 и помогают дополнительно привлекать клетки CD8 в область поражения. 

Изменения маркеров клеточной поверхности позволяют эндотелию сосудов отбирать клетки CD4 для миграции в активные поражения. Эти регуляторные CD4, вероятно, продуцируют ИЛ-10, который помогает подавлять иммунную функцию, что приводит к переходу высыпаний в неактивную форму. Большинство расширенных или активированных клеточных популяций, ответственных за повреждение эпидермиса, в конечном итоге удаляются из ткани путем апоптоза. 

Считается, что по мере того, как воспалительная реакция стихает, экспрессия ИЛ-15 кератиноцитами помогает обеспечить выживание клеток CD8, помогая им реализовать фенотип эффекторной памяти. Таким образом при повторном воздействии лекарства более быстрый ответ развивается в месте любых предшествующих высыпаний. 

Этиология

Основные категории лекарств, вызывающие фиксированную эритемы, включают в себя антибиотики, противоэпилептические средства, нестероидные противовоспалительные средства, силденафил, фенотиазины и многочисленные другие вещества и определенные продукты (например, кешью и солодка). Попадание лекарства в организм может происходить любым путём (чаще, конечно, это пероральный, ректальный или внутривенный). 

Сообщается о перекрестных реакциях между лекарствами внутри одного или разных классов лекарств, например между хинолонами и нестероидными противовоспалительными средствами. У некоторых пациентов реакция может возникать скорее на краситель, чем на активный ингредиент. Среди лекарств чаще всего реакцию провоцирует — триметоприм-сульфаметоксазол. Изредка фиксированная лекарственная сыпь может быть связана с продуктами питания из-за остаточных антибиотиков в мясных продуктах и ​​хинина, содержащегося в тонизирующих напитках. Сообщалось о нескольких случаях фиксированной сыпи на гениталиях у пациентов, которые не принимали препарат внутрь, но чей сексуальный партнер принимал препарат, и пациент подвергся воздействию препарата при половом контакте. 

Эпидемиология

Распространенность высыпаний, например, в США составляет от 2 до 5% у стационарных пациентов и более 1% у амбулаторных пациентов. Фиксированная эритема составляет до 21% всех кожных высыпаний, связанных с лекарствами. Фактическая частота может быть выше, чем текущие оценки, из-за доступности различных безрецептурных лекарств и пищевых добавок. Распространенность в мире варьируется, но, вероятно, аналогична таковой в США. Большинство исследований сообщают, что фиксированные высыпания являются 2 или 3 по частоте проявлением побочных эффектов на коже. Соотношение мужчин и женщин по данным исследования с участием 450 пациентов составило 1:1,1. Высыпания были зарегистрированы у пациентов в возрасте от 1,5 до 87 лет, средний возраст — 30,4 года у мужчин и 31,3 года у женщин. В педиатрической серии кожных лекарственных реакций фиксированная эритема составила примерно от 5 до 22% случаев.

Клиническая картина

Наиболее частым клиническим проявлением является пигментированная фиксированная лекарственная сыпь, которая обычно проявляется в виде круглых или овальных, чётко очерченных эритематозных/отёчных пятен, расположенных на губе, бедре, крестце или гениталиях. Первоначально развивается одно поражение или несколько поражений, но при повторном воздействии появляются и поражения на новых участках. У подавляющего большинства пациентов имеется от 1 до 30 поражений размером от 0,5 до 5 см, но были опубликованы сообщения о поражениях более 10 см. Другие, менее распространенные варианты могут проявляться в виде поражений, напоминающих мультиформную эритему, токсический эпидермальный некролиз, экзему, крапивницу, линейный рисунок по линиям Блашко, буллезные поражения, мигрирующие высыпания или беспигментную форму без поствоспалительной гиперпигментации. Острые поражения обычно появляются в период от 30 минут до 8 часов после приема препарата, но могут возникать и в течение двух недель после воздействия препарата. После прекращения приема препарата поражения спонтанно исчезают через 7–10 дней, оставляя поствоспалительную гиперпигментацию серо-коричневого или аспидно-серого цвета. У людей с тёмными фототипами кожи после разрешения поражений могут появиться поствоспалительные гипопигментированные пятна.

При повторном воздействии спокойные гиперпигментированные пятна активируются, образуя фиолетовый центр, окруженный концентрическими кольцами эритемы. Повторное введение препарата может привести к увеличению пигментации, увеличению размера и количества поражений.

Фиксированная эритема на тыле кисти.
Фиксированная эритема стопы.

Лабораторные исследования

Клинический анализ крови бесполезен для диагностики фиксированной эритемы. Наиболее вероятной, но не обязательной находкой может быть эозинофилия. Для выявления подозреваемого вещества и проверки перекрестной чувствительности используются аппликационные тесты и оральная провокация. Оральная провокация противопоказана пациентам с генерализованной фиксированной эритемой. У остальных пациентов оральная провокация считается относительно безопасной, поскольку кожная реакция является локализованной, а риск тяжёлой реакции низок. В серии из 450 пациентов оральная провокация подозреваемым лекарственным средством вызывала зуд у 10% пациентов, лихорадку у 0,9% и генерализованную крапивницу у 0,7%, но без более серьёзных эффектов. Однако ни доза, достаточная для того, чтобы вызвать лёгкую реакцию, ни время проведения теста после разрешения первоначальной сыпи не стандартизированы. 

Гистологическое исследование воспалительных/острых поражений показывает поверхностный дерматит с вакуольными изменениями и тельцами Сиватта. Иногда лимфоцитарная инфильтрация бывает заметной и скрывает дермоэпидермальное соединение. Могут наблюдаться спонгиоз, отёк, эозинофилы и иногда нейтрофилы. Недержание пигмента в папиллярной дерме является характерным признаком и может быть единственным признаком, наблюдаемым в более старых, невоспалённых поражениях. При хронических или неактивных поражениях также может наблюдаться лёгкий акантоз, гиперкератоз и относительно небольшое количество воспалительных клеток.

Дифференциальный диагноз

Список заболеваний, с которыми следует дифференцировать фиксированную эритему довольно обширен.

Многоформная эритема. Многоформная эритема редко вызывается лекарственными препаратами. Количество, локализация и морфология поражений помогают отличить её от фиксированной эритемы. Типичные  мишеневидные поражения являются отличительной чертой многоформной эритемы. Обычно они многочисленны и симметрично расположены на конечностях. Во многих случаях присутствуют поражения слизистых оболочек.

Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. В данной ситуации очаги имеют менее выраженную границу, чем очаги генерализованной формы фиксированной эритемы, имеют тенденцию к слиянию; слизистые оболочки (например, полости рта, конъюнктивы) поражаются более чем в 90% случаев; у пациентов наблюдаются системные симптомы и быстрое прогрессирование заболевания. У большинства пациентов генерализованная форма фиксированной эритемы быстро проходит через 7–14 дней после отмены препарата, в отличие от синдрома Стивенса-Джонсона. Кроме того, в случае последнего часто наблюдаются осложнения и последствия (например, сепсис, органная недостаточность, поздние офтальмологические и легочные осложнения).

Буллёзный пемфигоид следует дифференцировать от буллёзной формы фиксированной эритемы. Буллёзный пемфигоид обычно возникает у пациентов старше 60 лет, и ему часто предшествует продромальная фаза, характеризующаяся зудящими воспалительными бляшками, напоминающими крапивницу. Типичными поражениями кожи при пемфигоиде являются большие напряженные пузыри, которые лопаются и заживают спонтанно, не оставляя рубцов. Гистологическое исследование выявляет субэпидермальный волдырь с дермальным инфильтратом из эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов, прямая иммунофлюоресценция кожи вокруг поражений выявляет линейное окрашивание IgG и/или линейное окрашивание С3 вдоль зоны базальной мембраны. Диагноз пемфигоида может быть подтвержден с помощью иммуноферментного анализа, демонстрирующего циркулирующие аутоантитела против антигенов буллезного пемфигоида BP180 и BP230.

Крупнобляшечный парапсориаз может напоминать пигментированные пятна эритемы. Для уточнения диагноза необходима биопсия кожи. Гистология выявляет эпидермальную гиперплазию (или атрофию в участках пойкилодермии) и дермальный лимфоцитарный инфильтрат, который может становиться лентовидным в дермально-эпидермальном соединении и проявлять эпидермотропизм (экзоцитоз малых лимфоцитов в эпидермис).

Аутоиммунный прогестероновый дерматит, редкое заболевание, вызванное аутоантителами к эндогенному прогестерону лютеиновой фазы, проявляется в дни, предшествующие менструальному циклу, в виде уртикарных, экзематозных, везикулобуллёзных или подобных фиксированной эритеме кожно-слизистых поражений. 

Афтозный стоматит. Оральная форма фиксированной эритемы может проявляться в виде афтозных поражений. 

Также в списке заболеваний для дифференциального диагноза находятся дискоидная красная волчанка, экзема, центробежная кольцевидная эритема, стойкая дисхромическая эритема, розовый лишай, псориаз, красный плоский лишай. 

Лечение

Основная задача — выявить вещество, вызывающее высыпания, и избегать его в дальнейшем. Лечение носит симптоматический характер. Лечение может ограничиваться системными антигистаминными и местными стероидными препаратами. В рандомизированных исследованиях эффективность симптоматической терапии при лечении не оценивалась. Лечение основано на клиническом опыте и косвенных доказательствах пользы у пациентов с другими зудящими состояниями кожи. В случаях подозрения на инфекцию рекомендуются антибиотики и надлежащий уход за сыпью. В тяжёлых случаях описан опыт применения циклоспорина. 

Пациенты должны быть проинформированы о важности избегания лекарства и возможных перекрестных реакциях на аналогичные лекарства. 

Прогноз

Прогноз очень хороший. О случаях смерти из-за фиксированной эритемы не сообщалось. Широко распространенные поражения могут изначально имитировать токсический эпидермальный некролиз, но имеют доброкачественное течение. Осложнениями могут быть стойкая локализованная гиперпигментация, боль, инфицирование и, в редких случаях, гипопигментация.  

Список литературы

  1. Mahboob A, Haroon TS. Drugs causing fixed eruptions: a study of 450 cases. Int J Dermatol. 1998 Nov. 37(11):833-8.
  2. Ozkaya-Bayazit E. Specific site involvement in fixed drug eruption. J Am Acad Dermatol. 2003 Dec. 49(6):1003-7.
  3. Ozkaya-Bayazit E, Bayazit H, Ozarmagan G. Drug related clinical pattern in fixed drug eruption. Eur J Dermatol. 2000 Jun. 10(4):288-91.
  4. Fischer G. Vulvar fixed drug eruption. A report of 13 cases. J Reprod Med. 2007 Feb. 52(2):81-6.
  5. Gupta S, Gupta S, Mittal A, David S. Oral fixed drug eruption caused by gabapentin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 Feb 19.
  6. Katoulis AC, Bozi E, Kanelleas A, et al. Psoriasiform fixed drug eruption caused by nimesulide. Clin Exp Dermatol. 2009 Oct. 34(7):e360-1.
  7. Srivastava R, Bihari M, Bhuvan J, Saad A. Fixed drug eruptions with intraoral presentation. Indian J Dent. 2015 Apr-Jun. 6 (2):103-6.
  8. Patel S, John AM, Handler MZ, Schwartz RA. Fixed Drug Eruptions: An Update, Emphasizing the Potentially Lethal Generalized Bullous Fixed Drug Eruption. Am J Clin Dermatol. 2020 Jun. 21 (3):393-399.
  9. Fathallah N, Ben Salem C, Slim R, Boussofara L, Ghariani N, Bouraoui K. Acetaminophen-induced cellulitis-like fixed drug eruption. Indian J Dermatol. 2011 Mar. 56(2):206-8.
  10. Teraki Y, Shiohara T. IFN-gamma-producing effector CD8+ T cells and IL-10-producing regulatory CD4+ T cells in fixed drug eruption. J Allergy Clin Immunol. 2003 Sep. 112(3):609-15.
  11. Mizukawa Y, Shiohara T. Fixed drug eruption: a prototypic disorder mediated by effector memory T cells. Curr Allergy Asthma Rep. 2009 Jan. 9(1):71-7. 
  12. Shiohara T. Fixed drug eruption: pathogenesis and diagnostic tests. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009 Aug. 9(4):316-21.
  13. Weedon D. The lichenoid reaction pattern (‘interface dermatitis’). Skin Pathology. 2nd ed. London, England: Churchill Livingstone; 2002. 42-43.
  14. Smoller BR, Luster AD, Krane JF, et al. Fixed drug eruptions: evidence for a cytokine-mediated process. J Cutan Pathol. 1991 Feb. 18(1):13-9.
  15. Hindsen M, Christensen OB, Gruic V, Lofberg H. Fixed drug eruption: an immunohistochemical investigation of the acute and healing phase. Br J Dermatol. 1987 Mar. 116(3):351-60.
  16. Shiohara T, Nickoloff BJ, Sagawa Y, Gomi T, Nagashima M. Fixed drug eruption. Expression of epidermal keratinocyte intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1). Arch Dermatol. 1989 Oct. 125(10):1371-6.
  17. Sehgal VN, Srivastava G. Fixed drug eruption (FDE): changing scenario of incriminating drugs. Int J Dermatol. 2006 Aug. 45(8):897-908.
  18. Choi SY, Suh JH, Park KY, Li K, Kim BJ, Seo SJ, et al. Fixed Drug Eruption Caused by Sildenafil Citrate. Ann Dermatol. 2017 Apr. 29 (2):247-248. 
  19. Sánchez-Morillas L, Rojas Pérez-Ezquerra P, González Morales ML, Mayorga C, González-Mendiola R, Laguna Martínez JJ. Fixed drug eruption due to norfloxacin and cross-reactivity with other quinolones. Allergol Immunopathol (Madr). 2012 Jan 20.
  20. Pérez-Calderón R, Gonzalo-Garijo MA, Pérez-Rangel I, Sánchez-Vega S, Zambonino MA. Fixed drug eruption due to nabumetone in a patient with previous fixed drug eruptions due to naproxen. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011. 21(2):153-4.