Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.

«На лицо ужасные, добрые внутри» (Из песни «Остров невезения»)

Частым поводом для обращения к дерматологу является появление «родинок», причиняющих пациенту косметические/эстетические неудобства. К сожалению, реже поводом для обращения служит беспокойство по причине самого факта появления и изменения разного рода образований на коже.

Одним из таких наиболее частых образований является себорейная кератома — доброкачественная опухоль, как правило, характерная для людей позднего взрослого и пожилого возрастов и имеющая весьма неприглядный внешний вид.  Данная опухоль возникает в результате длительного воздействия ультрафиолета на кожу или в результате генетической предрасположенности к ее появлению. Количество кератом может достигать нескольких десятков. Если внезапно за короткий срок на коже появляется большое количество кератом, то это может быть признаком злокачественной опухоли внутренних органов, и данное явление носит название синдром Лазера-Трела (эруптивный себорейный кератоз).

Для удаления кератом применяется широкий спектр мероприятий: от различных кислот до лазера.

На прием обратилась пациентка с образованием на коже туловища, которое появилось несколько лет назад и начало постепенно увеличиваться. Кроме того пациентку беспокоил некрасивый внешний вид образования, что было причиной мыслей о злокачественной природе образования. При опросе пациентки выяснилось, что в молодом возрасте она любила длительное время проводить на пляже. Дерматоскопическое исследование не оставило сомнений в диагнозе — себорейная кератома, и пациентка была заверена, что это не является раком кожи. Дополнительными фактором, способствующим увеличению кератомы, в данном случае было механическое раздражение одеждой.

Кератома была удалена под местной анестезией электрохирургическим методом с гистологическим исследованием.

Дерматоскопические изображения

 

Себорейная кератома — самая распространенная доброкачественная опухоль после 60 лет. Она имеет множество клинических проявлений, которые возникают в результате разрастания эпидермальных клеток и зависят от расположения на теле.

Этиология

Считается, что себорейная кератома является результатом клональной экспансии мутировавших эпидермальных кератиноцитов. Некоторые кератомы могут передаваться по аутосомно-доминантному типу наследования. Солнечный свет играет роль в развитии некоторых себорейных кератом. Данные свидетельствуют о том, что по крайней мере некоторые себорейные кератозы имеют клональную природу. 

Патофизиология

Считается, что себорейная кератома является результатом клональной экспансии мутировавших эпидермальных кератиноцитов. Себорейная кератома имеет гистологические доказательства опухолевой пролиферации: повышенная репликация клеток была продемонстрирована с помощью бромдезоксиуридина и иммуногистохимического исследования антигенов, связанных с пролиферацией.

Ретикулярный тип себорейных кератом обычно встречается на коже, подвергшейся воздействию ультрафиолета и может развиваться из солнечных лентиго.

Изучалась роль факторов роста эпидермиса и их рецепторов, а также известных онкогенных механизмов, в развитии себорейного кератоза. Никаких различий в экспрессии иммунореактивных рецепторов гормона роста в кератиноцитах нормального эпидермиса и кератиноцитах себорейных кератом не наблюдалось. Экспрессия BCL2, онкогена, подавляющего апоптоз, в себорейных кератомах низкая в отличие от высоких значений в базально- и плоскоклеточном раке. В себорейных кератомах на нормальной коже не наблюдается увеличения количества матричных РНК (мРНК) белков сигнального пути sonic hedgehog.

В некоторых типах себорейных кератом была выявлена высокая частота мутаций в гене, кодирующем рецептор тирозинкиназы FGFR3 (рецептор фактора роста фибробластов 3). Это был первый ключ к разгадке генетической основы патогенеза себорейного кератоза. FGFR3 принадлежит к классу рецепторов трансмембранных тирозинкиназ, участвующих в передаче сигнала для регулирования роста, дифференцировки и миграции клеток, а также заживления ран и ангиогенеза. При связывании лиганда FGFR3 димеризуется, что, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование киназного домена. Активирующие мутации в FGFR3 были обнаружены примерно в 40% гиперкератотических себорейных кератом, в 40% акантотических себорейных кератом и в 85% аденоидных себорейных кератом.

Более 80% себорейных кератозов имеют по крайней мере одну мутацию, а 45% имеют более одной мутации в онкогене, таком как FGFR3, PIK3CA, KRAS и EGFR. Наиболее часто мутирующие гены при себорейном кератозе — это ген FGFR3 (обнаруживается в 71% спорадических себорейных кератом) и ген каталитической субъединицы p110 фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K) (в 50% спорадических себорейных кератозов). Кератиноциты себорейных кератом имеют более высокую скорость пролиферации, чем нормальные кератиноциты, в свою очередь апоптоз в себорейных кератомах по сравнению со здоровой кожей подавлен. Оба эти белка влияют на активность Akt-киназы. Активация Akt-киназы увеличивает выживаемость клеток за счёт блокирования пути p53 и FOXO-опосредованного проапоптотического каскада. Таким образом, сигналинг Akt-киназы имеет решающее значение для предотвращения запрограммированной гибели клеток себорейных кератом. При ингибировании Akt клетки себорейных кератом быстро погибают в результате апоптоза.

Себорейные кератомы имеют разную степень пигментации: в пигментированном варианте пролиферирующие кератиноциты запускают активацию соседних меланоцитов, секретируя меланоцитстимулирующие цитокины. Эндотелин-1 оказывает двойное стимулирующее действие на синтез ДНК и меланизацию меланоцитов человека, а также играет роль в гиперпигментации, наблюдаемой в себорейных кератомах. 

Эпидемиология

Себорейная кератома — самая распространенная доброкачественная опухоль у пожилых людей. В 1963 году Тиндалл и Смит обследовали популяцию людей старше 64 лет в Северной Каролине и обнаружили, что у 38% белых женщин, 54% белых мужчин и 61% чернокожих мужчин и женщин было обнаружено 10 или более себорейных кератом. В 2000 году Мемон и соавт. обнаружили, что среди британского населения моложе 40 лет у 8,3% мужчин и 16,7% женщин была по крайней мере одна себорейная кератома. В австралийском населении у 23,5% людей в возрасте 15-30 лет была по крайней мере один себорейная кератома без значительных различий между полами. 

Кератомы реже встречаются у людей с тёмной кожей, чем у людей с белой кожей; однако у чернокожих развивается вариант себорейного кератоза, называемый папулезным дерматозом. Эти высыпания поражают лицо, особенно верхнюю часть щёк и боковые области глазницы. Они маленькие, на ножке и сильно пигментированы с минимальным кератотическим элементом. Эти высыпания обычно возникают раньше, чем обычные себорейные кератомы.

Половых отличий в частоте возникновения кератом нет.

Прогноз

Кератомы являются доброкачественными опухолями, но иногда внутри них могут возникать вторичные опухоли и болезнь Боуэна (плоскоклеточная карцинома in situ) или злокачественная меланома. Кератомы могут задеваться одеждой, раздражаться, чесаться, расти и кровоточить. Расчесывание кератом или попытка удалить её с кожи могут привести к вторичной инфекции.

У людей иногда бывает много себорейных кератом, которые могут затруднять обнаружение диспластического невуса или злокачественной меланомы.

Поражения обычно сами не проходят и со временем становятся больше и толще.

Пациенты должны быть заверены, что поражения доброкачественные и их не нужно удалять, если они не меняются или не раздражаются. Но периодическое наблюдение очень важно, т.к. пациенты, заверенные в доброкачественной природе имеющихся образований, могут упустить из вида появление нового образования, которое может оказаться злокачественной опухолью.

Список литературы:

1. Nakamura H, Hirota S, Adachi S, Ozaki K, Asada H, Kitamura Y. Clonal nature of seborrheic keratosis demonstrated by using the polymorphism of the human androgen receptor locus as a marker. J Invest Dermatol. 2001 Apr. 116 (4):506-10.
2. Ginarte M, Garcia-Caballero T, Fernandez-Redondo V, Beiras A, Toribio J. Expression of growth hormone receptor in benign and malignant cutaneous proliferative entities. J Cutan Pathol. 2000 Jul. 27(6):276-82.
3. Groves RW, Allen MH, MacDonald DM. Abnormal expression of epidermal growth factor receptor in cutaneous epithelial tumours. J Cutan Pathol. 1992 Feb. 19(1):66-72.
4. Nanney LB, Ellis DL, Levine J, King LE. Epidermal growth factor receptors in idiopathic and virally induced skin diseases. Am J Pathol. 1992 Apr. 140(4):915-25.
5. Nakagawa K, Yamamura K, Maeda S, Ichihashi M. bcl-2 expression in epidermal keratinocytic diseases. Cancer. 1994 Sep 15. 74(6):1720-4. 
6. Tojo M, Mori T, Kiyosawa H, Honma Y, Tanno Y, Kanazawa KY, et al. Expression of sonic hedgehog signal transducers, patched and smoothened, in human basal cell carcinoma. Pathol Int. 1999 Aug. 49(8):687-94.
7. Hafner C, Hartmann A, Vogt T. FGFR3 mutations in epidermal nevi and seborrheic keratoses: lessons from urothelium and skin. J Invest Dermatol. 2007 Jul. 127(7):1572-3.
8. Hafner C, van Oers JM, Hartmann A, Landthaler M, Stoehr R, Blaszyk H, et al. High frequency of FGFR3 mutations in adenoid seborrheic keratoses. J Invest Dermatol. 2006 Nov. 126(11):2404-7..
9. Hafner C, Hartmann A, Real FX, Hofstaedter F, Landthaler M, Vogt T. Spectrum of FGFR3 mutations in multiple intraindividual seborrheic keratoses. J Invest Dermatol. 2007 Aug. 127(8):1883-5..
10. Hafner C, Toll A, Fernández-Casado A, Earl J, Marqués M, Acquadro F, et al. Multiple oncogenic mutations and clonal relationship in spatially distinct benign human epidermal tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Nov 30. 107 (48):20780-5..
11. Hafner C, Landthaler M, Mentzel T, Vogt T. FGFR3 and PIK3CA mutations in stucco keratosis and dermatosis papulosa nigra. Br J Dermatol. 2010 Mar. 162 (3):508-12.
12. Hafner C, Hartmann A, van Oers JM, Stoehr R, Zwarthoff EC, Hofstaedter F, et al. FGFR3 mutations in seborrheic keratoses are already present in flat lesions and associated with age and localization. Mod Pathol. 2007 Aug. 20 (8):895-903.
13. Simionescu O, Popescu BO, Costache M, Manole E, Spulber S, Gherghiceanu M, et al. Apoptosis in seborrheic keratoses: an open door to a new dermoscopic score. J Cell Mol Med. 2012 Jun. 16 (6):1223-31.
14. Manning BD, Cantley LC. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 2007 Jun 29. 129 (7):1261-74.
15. Neel VA, Todorova K, Wang J, Kwon E, Kang M, Liu Q, et al. Sustained Akt Activity Is Required to Maintain Cell Viability in Seborrheic Keratosis, a Benign Epithelial Tumor. J Invest Dermatol. 2016 Mar. 136 (3):696-705.
16. Teraki E, Tajima S, Manaka I, Kawashima M, Miyagishi M, Imokawa G. Role of endothelin-1 in hyperpigmentation in seborrhoeic keratosis. Br J Dermatol. 1996 Dec. 135(6):918-23.
17. Kwon OS, Hwang EJ, Bae JH, Park HE, Lee JC, Youn JI, et al. Seborrheic keratosis in the Korean males: causative role of sunlight. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2003 Apr. 19(2):73-80.
18. Tindall JP, Smith JG Jr. Skin lesions of the aged and their association with internal changes. JAMA. 1963 Dec 21. 186:1039-42.