Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.

Введение

Себорейная кератома (себорейный кератоз, базальноклеточная папиллома, старческая бородавка, коричневая бородавка, бородавка мудрости) является наиболее распространенной доброкачественной опухолью преимущественно у пожилых людей. Она может иметь различную морфологию в зависимости от локализации и цвета кожи, но как правило представляет собой растущее уплощенное образование с сухой поверхностью коричневого цвета, диаметром от 0,5 до 1,5 см.

Патофизиология

Считается, что себорейный кератоз возникает в результате клональной экспансии мутировавших эпидермальных кератиноцитов. Некоторые случаи наследуются по аутосомно-доминантному типу наследования, в некоторых случаях в развитии себорейных кератозом играет роль солнечный свет и механическое трение. При гистологическом исследовании себорейных кератом выявляются пролиферативные процессы: при иммуногистохимическом исследовании с бромдезоксиуридином и антигенами, выявляющими пролиферации, наблюдается повышенная репликация клеток. 

Различий в экспрессии рецепторов иммунореактивного гормона роста в кератиноцитах нормального эпидермиса и кератиноцитах себорейного кератоза выявлено не было. Экспрессия BCL2, онкогена, подавляющего апоптоз, при себорейном кератозе была низкой, в отличие от высоких значений при базальноклеточном и плоскоклеточном раках. При себорейном кератозе по сравнению с нормальной кожей не наблюдалось повышения уровня мРНК таких лигандов сигнального пути Hedghog, как Patched и Smoothened.

Изучение роли эпидермальных факторов роста и их рецепторов в развитии себорейного кератоза оказалось успешным. Более 80% кератом имеют по крайней мере одну мутацию, а 45% имеют более одной мутации в таких онкогенах, как FGFR3 , PIK3CA , KRAS и EGFR . Наиболее часто мутантными генами при себорейном кератозе являются гены, кодирующие FGFR3 и каталитическую субъединицу p110 фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K ). Активирующие мутации в FGFR3 были обнаружены примерно в 40% гиперкератотических себорейных кератозом, 40% акантотических и 85% аденоидных. FGFR3 (рецептор 3 фактора роста фибробластов) принадлежит к классу трансмембранных тирозинкиназных рецепторов, участвующих в передаче сигнала для регуляции роста, дифференцировки и миграции клеток, а также заживления ран и ангиогенеза. При связывании с лигандом FGFR3 димеризуется, что, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование киназного домена. 

Клетки себорейных кератом имеют более высокую скорость пролиферации, чем нормальные кератиноциты, а апоптоз по сравнению со здоровой кожей подавлен. Это связано с тем, что FGFR3 и каталитическая субъединица p110 PI3K влияют на активность киназы Akt. Активация киназы Akt повышает выживаемость клеток путем блокирования пути р53 и FOXO-опосредованного проапоптотического каскада. Таким образом, сигнальная киназа Akt имеет решающее значение для предотвращения запрограммированной гибели клеток себорейных кератом. При ингибировании Akt клетки себорейных кератом быстро погибают в результате апоптоза.

Себорейные кератомы имеют различную степень пигментации. При пигментированных кератомах пролиферирующие кератиноциты вызывают активацию соседних меланоцитов путем секреции стимулирующих меланоциты цитокинов. Так эндотелин-1 оказывает двойное стимулирующее действие на синтез ДНК и меланизацию меланоцитов человека и играет роль в гиперпигментации, наблюдаемой при себорейных кератомах.

Эпидемиология

Себорейная кератома является наиболее распространенной доброкачественной опухолью у пожилых людей. В 1963 одно из первых исследований по эпидемиологии этой опухоли показало, что у 88% людей старше 64 лет в Северной Каролине была хотя бы одна себорейная кератома. В 2000 было опубликовано исследование, показывающее, что среди британцев моложе 40 лет у 8,3% мужчин и 16,7% женщин была по крайней мере одна себорейная кератома. В австралийской популяции у 23,5% лиц в возрасте 15–30 лет также была обнаружена по крайней мере одна себорейная кератома без существенных различий между полами. Ещё в одном австралийском исследовании были проанализированы 100 человек, состоящих из персонала больницы и амбулаторных недерматологических пациентов: у 12% людей в возрасте 15-25 лет, 79% людей в возрасте 26-50 лет, у 100% людей в возрасте 51-75 лет и старше 75 лет был выявлен себорейный кератоз. Медиана числа себорейных кератом на человека составила 6 в группе 15-25 лет, 5 — в группе 26-50 лет, 23 — в группе 51-75 лет и 69 — в группе старше 75 лет.

Себорейные кератомы встречаются реже у людей с тёмной кожей; однако у чернокожих развивается вариант себорейного кератоза, называемый черным папулезным дерматозом. Половых различий в частоте возникновения себорейного кератоза не наблюдается.

Клиническая картина

Себорейный кератоз обычно протекает бессимптомно, но может вызывать раздражение. Опухоли могут чесаться и натираться или цепляться за одежду, что приводит к их воспалению.  У многих пациентов кератомы вызывают эстетический дискомфорт и имеют негативную психологическую коннотацию — напоминают о старении. Пациенты иногда обеспокоены тем, что эти увеличивающиеся поражения являются злокачественными. При этом иногда пациент иметь много себорейных кератом и не замечать диспластический невус или злокачественную меланому, развивающуюся среди кератом. Хотя некоторые образования могут сами проходить, самопроизвольного разрешения обычно ждать не приходится.

Синдромом (или признаком) Лезера-Трела называют сочетание множественных эруптивных себорейных кератом со злокачественными новообразованиями внутренних органов. Чаще всего признак наблюдается при аденокарциноме, особенно желудочно-кишечного тракта. Но множественный себорейный кератоз может развиться после воспалительного дерматоза (например, экземы или сильного солнечного ожога). В этом последнем случае не ожидается никакого ассоциированного злокачественного новообразования.

Себорейный кератоз обычно начинается с появления одного или нескольких четко очерченных светло-коричневых плоских пятен. Число кератом может быть различным. Их первоначальный размер обычно меньше 1 см, но они могут увеличиваться до нескольких сантиметров и более. Форма от круглой до овальной, множественные поражения могут располагаться в направлении линий растяжения кожи и в кожных складках. Самые маленькие очаги располагаются вокруг устьев фолликулов, что особенно характерно для кожи тела.

По мере роста кератомы приобретают поверхность от бархатистой до папиломатозной, затем следует образование неровной матовой бородавчатой поверхности с множественными закупоренными фолликулами. Цвет высыпаний может варьировать от бледно-коричневого с розовым оттенком до темно-коричневого или черного. Естественное развитие кератом характеризуется медленным увеличение с увеличением толщины, случайным отхождением наслоений с поверхности, и постепенным развитием новых поражений.

Примерно у половины пациентов с множественными себорейными кератомами наблюдается семейная склонность с аутосомно-доминантным типом наследования.

Себорейный кератоз может возникать практически на любом участке тела, за исключением ладоней и подошв и слизистых оболочек. По данным австралийского исследования распределение 3067 себорейных кератозом было следующим: в 54,7% были обнаружены на туловище, в 15,2% — на руках, в 11,4% — на лице и шее, в 8,5% — на руках, в 2,6% — на бедрах, в 6 % — на голенях и в 1,6% — на стопах. Распространенность себорейного кератоза была выше на участках, подверженных воздействию солнца.

Существует также несколько разновидностей себорейного кератоза.

Черный папулезный дерматоз. Состояние наиболее характерно для темнокожих людей и, похоже, вызвано невоидным дефектом развития сально-волосяных фолликулов. Гистологически выявляется неравномерный акантоз и гиперкератоз. Опухоли располагаются на лице (преимущественно на верхней части щек и латеральных орбитальных областях). Они маленькие, имеют узкое основание и сильную пигментацию с минимальным кератотическим компонентом. Дебют подобных высыпаний обычно возникает раньше, чем при обычном себорейном кератозе.

Штукатурный кератоз. Он характеризуется большим количеством поверхностных плоских кератотических поражений от серого до светло-коричневого цвета, преимущественно на тыльной стороне стоп, лодыжках, тыльной поверхности кистей и предплечий. Гистологически не выявляется роговых кист, зато есть выраженный остроконечный папилломатоз с рыхлым пластинчатым гиперкератозом, покрывающим эпидермис.

Меланоакантома. Меланоакантома представляет собой сильно пигментированный себорейный кератоз, при котором идентифицируется акантотическая пролиферация крупных дендритных меланоцитов. Вероятно, это представляет собой сопутствующую пролиферацию или активацию дендритных меланоцитов и эпидермальных клеток.

Полиповидные кератомы. Клинический вариант типичного себорейного кератоза представляет собой небольшие полиповидные поражения вокруг шеи, под грудью или в подмышечных впадинах. Их обычно относят к акрохордонам, но, в отличие от последних, эти поражения имеют бороздчатую шероховатую поверхность. Кератомы на этих местах имеют тенденцию к хронической травматизации. 

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз себорейных кератозом включает меланому, меланоцитарный невус, обыкновенную бородавку, остроконечную кондилому, фиброэпителиальный полип, эпидермальный невус, актинический кератоз, пигментированную базалиому и плоскоклеточный рак.

Меланома может клинически напоминать себорейный кератоз. Ретроспективный обзор 9204 патологических результатов (исходно определенных, как кератома) из Массачусетской больницы общего профиля, показал, что в 61 образце (0,66%) была выявлена меланома. 

Отличить поверхностный себорейный кератоз от злокачественного лентиго и пигментного актинического кератоза может быть сложно. Пигментированная куполообразная разновидность акантотического себорейного кератоза может очень напоминать меланоцитарный невус, но поверхность кератомы менее блестящая, а фолликулярные отверстия закупорены.

Некоторые себорейные кератозы имеют веррукозную структуру, которая может иметь клинические и гистологические проявления, сходные со стареющими вирусными бородавками. Рутинное гистопатологическое исследование не может достоверно установить это различие, поэтому могут потребоваться специальные исследования для поиска признаков ДНК вируса папилломы.

Воспаленный себорейный кератоз можно спутать с меланомой или плоскоклеточным раком.

Пигментные базальноклеточные карциномы обычно имеют довольно неправильную форму с закругленными краями, тонким блестящим эпидермисом с телеангиэктазиями и вдавленным или изъязвленным центром.

Воспалительные высыпания (например, псориаз, красная пузырчатка) также можно спутать с себорейной кератомой.

Лабораторная диагностика

Лабораторные анализы не требуются. Исключением может быть внезапное появление множественных зудящих себорейных кератом, известных как симптом Лезера-Трела. Это может быть связано с развитием аденокарциномы желудочно-кишечного тракта, лимфомы, синдрома Сезари и острого лейкоза.

При гистологическом исследовании наблюдается папилломатозная эпителиальная пролиферация, роговые кисты, отсутствие тенденции к малигнизации. Пролиферирующие клетки являются эпидермальными и имеют базалоидный вид. Значительно увеличено количество эпидермальных базальных клеток. Наиболее часта акантотическая картина, при которой наблюдается толстый слой базальных клеток с вкраплениями псевдороговых кист. Имеются инвагинации с образованием заполненных кератином псевдокист. Некоторые из пролиферирующих клеток содержат меланин.

Гиперкератотические себорейные кератозы имеют выраженный гиперкератоз и папилломатоз с меньшим акантозом. Когда папилломатоз особенно выражен, гистологическая картина напоминает бородавчатый акрокератоз Хопфа. Эпидермис в основном состоит из плоских клеток с вкраплениями базалоидных клеток.

Сетчатый или аденоидный тип себорейного кератоза содержит многочисленные тонкие участки базалоидных эпидермальных клеток, которые разветвлены и переплетены. Наблюдается меньшее утолщение эпидермиса, а роговые псевдокисты обычно менее заметны. Часто присутствует выраженная гиперпигментация и есть некоторое гистологическое сходство со старческим лентиго.

Также встречается акантолитический тип, при котором акантолиз особенно заметен в скрученных скоплениях чешуек.

Раздраженный себорейный кератоз проявляется изменением базальных кератиноцитов, которые характеризуются легкой ядерной атипией. Кератиноциты могут приобретать вид веретена. Воспалительные клетки часто смешиваются с пролиферирующими клетками эпидермиса. При раздраженном себорейном кератозе может возникать выраженная плоскоклеточная метаплазия, которая может быть ошибочно диагностирована как базосквамозная карцинома. 

Клональные себорейные кератомы характеризуется четко очерченнымы гнездами базалоидных или более крупных клеток внутри акантотического себорейного кератоза. 

Меланоакантома представляет собой сильно пигментированный себорейный кератоз, при котором идентифицируется акантотическая пролиферация крупных дендритных меланоцитов. Вероятно, это представляет собой сопутствующую пролиферацию или активацию дендритных меланоцитов и эпидермальных клеток. 

Лихеноидный себорейный кератоз является воспалительным вариантом обычного кератоза.

У пациентов с бородавчатой ​​эпидермодисплазией и в поражениях, подобных себорейному кератозу, проявляющих бовеноидные изменения, может быть вявлен  вирус папилломы человека. В таком случае это следует рассматривать как кондиломы, а не как истинные себорейные кератомы.  

Гистологический дифференциальный диагноз себорейных кератозов включает также вульгарную бородавку, фиброэпителиальный полип, остроконечную кондилому, черный акантоз, эпидермальный невус, сливной и сетчатый папилломатоз Гужеро и Карто, бородавчатый акрокератоз Хопфа, старческое лентиго и опухоли фолликулярной воронки.

Прогноз

Себорейный кератоз является доброкачественным процессом, но есть описания, что внутри поражений могут возникать вторичные опухоли и болезнь Боуэна (плоскоклеточный рак in situ) или меланома. Травматизация или расчесывание себорейного кератоза или попытка содрать его с кожи может привести к вторичному инфицированию. Для пациентов важно регулярно обращаться на профилактический осмотр, т.к. в случае многочисленных кератом есть вероятность не заметить появившееся злокачественное образование.

Лечение

Медикаментозное лечение. 

Поверхностные поражения можно разрушить, осторожно применяя химические соединения на основе кислот, щелочей и перекиси водорода. Есть наблюдение, что применение 0,1% тазаротена 2 раза в день в течение 16 недель, привело к клиническому улучшению себорейного кератоза у 7 из 15 пациентов. Препарат, который ингибирует активность киназы Akt, в настоящее время находится в стадии разработки. 

Немедикаментозные деструктивные методы.

Для лечения себорейного кератоза можно использовать различные методы. Они включают криотерапию двуокисью углерода (сухой лед) или жидким азотом, электродесикацию, электродесикацию и кюретаж, только кюретаж, бритвенную биопсию или иссечение с помощью скальпеля, лазерную хирургию или дермабразию. Некоторые из этих методов разрушают поражение без получения образца для гистопатологической диагностики. Бритвенная биопсия обеспечивает гистологический материал для точного диагноза и одновременно удаляет поражение косметически приемлемым способом.  

Список литературы

1. Nakamura H, Hirota S, Adachi S, Ozaki K, Asada H, Kitamura Y. Clonal nature of seborrheic keratosis demonstrated by using the polymorphism of the human androgen receptor locus as a marker. J Invest Dermatol. 2001 Apr. 116 (4):506-10.
2. Ginarte M, Garcia-Caballero T, Fernandez-Redondo V, Beiras A, Toribio J. Expression of growth hormone receptor in benign and malignant cutaneous proliferative entities. J Cutan Pathol. 2000 Jul. 27(6):276-82.
3. Groves RW, Allen MH, MacDonald DM. Abnormal expression of epidermal growth factor receptor in cutaneous epithelial tumours. J Cutan Pathol. 1992 Feb. 19(1):66-72. 
4. Nanney LB, Ellis DL, Levine J, King LE. Epidermal growth factor receptors in idiopathic and virally induced skin diseases. Am J Pathol. 1992 Apr. 140(4):915-25.
5. Nakagawa K, Yamamura K, Maeda S, Ichihashi M. bcl-2 expression in epidermal keratinocytic diseases. Cancer. 1994 Sep 15. 74(6):1720-4.
6. Tojo M, Mori T, Kiyosawa H, Honma Y, Tanno Y, Kanazawa KY, et al. Expression of sonic hedgehog signal transducers, patched and smoothened, in human basal cell carcinoma. Pathol Int. 1999 Aug. 49(8):687-94.
7. Hafner C, Hartmann A, Vogt T. FGFR3 mutations in epidermal nevi and seborrheic keratoses: lessons from urothelium and skin. J Invest Dermatol. 2007 Jul. 127(7):1572-3. 
8. Hafner C, van Oers JM, Hartmann A, Landthaler M, Stoehr R, Blaszyk H, et al. High frequency of FGFR3 mutations in adenoid seborrheic keratoses. J Invest Dermatol. 2006 Nov. 126(11):2404-7.
9. Hafner C, Hartmann A, Real FX, Hofstaedter F, Landthaler M, Vogt T. Spectrum of FGFR3 mutations in multiple intraindividual seborrheic keratoses. J Invest Dermatol. 2007 Aug. 127(8):1883-5.
10. Hafner C, Toll A, Fernández-Casado A, Earl J, Marqués M, Acquadro F, et al. Multiple oncogenic mutations and clonal relationship in spatially distinct benign human epidermal tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Nov 30. 107 (48):20780-5.
11. Hafner C, Landthaler M, Mentzel T, Vogt T. FGFR3 and PIK3CA mutations in stucco keratosis and dermatosis papulosa nigra. Br J Dermatol. 2010 Mar. 162 (3):508-12. 
12. Hafner C, Hartmann A, van Oers JM, Stoehr R, Zwarthoff EC, Hofstaedter F, et al. FGFR3 mutations in seborrheic keratoses are already present in flat lesions and associated with age and localization. Mod Pathol. 2007 Aug. 20 (8):895-903.
13. Simionescu O, Popescu BO, Costache M, Manole E, Spulber S, Gherghiceanu M, et al. Apoptosis in seborrheic keratoses: an open door to a new dermoscopic score. J Cell Mol Med. 2012 Jun. 16 (6):1223-31. 
14. Manning BD, Cantley LC. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 2007 Jun 29. 129 (7):1261-74. 
15. Neel VA, Todorova K, Wang J, Kwon E, Kang M, Liu Q, et al. Sustained Akt Activity Is Required to Maintain Cell Viability in Seborrheic Keratosis, a Benign Epithelial Tumor. J Invest Dermatol. 2016 Mar. 136 (3):696-705. 
16. Teraki E, Tajima S, Manaka I, Kawashima M, Miyagishi M, Imokawa G. Role of endothelin-1 in hyperpigmentation in seborrhoeic keratosis. Br J Dermatol. 1996 Dec. 135(6):918-23. 
17. Kwon OS, Hwang EJ, Bae JH, Park HE, Lee JC, Youn JI, et al. Seborrheic keratosis in the Korean males: causative role of sunlight. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2003 Apr. 19(2):73-80. 
18. Tindall JP, Smith JG Jr. Skin lesions of the aged and their association with internal changes. JAMA. 1963 Dec 21. 186:1039-42. 
19. Memon AA, Tomenson JA, Bothwell J, Friedmann PS. Prevalence of solar damage and actinic keratosis in a Merseyside population. Br J Dermatol. 2000 Jun. 142(6):1154-9.
20. Zhang RZ, Zhu WY. Seborrheic keratoses in five elderly patients: an appearance of raindrops and streams. Indian J Dermatol. 2011 Jul. 56(4):432-4.
21. Rajesh G, Thappa DM, Jaisankar TJ, Chandrashekar L. Spectrum of seborrheic keratoses in south Indians: a clinical and dermoscopic study. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011 Jul-Aug. 77(4):483-8. 
22. Williams MG. Acanthomata appearing after eczema. Br J Dermatol. 1956 Jul-Aug. 68(7):268-71.
23. Yeatman JM, Kilkenny M, Marks R. The prevalence of seborrhoeic keratoses in an Australian population: does exposure to sunlight play a part in their frequency?. Br J Dermatol. 1997 Sep. 137(3):411-4.
24. Gupta AK, Siegel MT, Noble SC, Kirkby S, Rasmussen JE. Keratoses in patients with psoriasis: a prospective study in fifty-two inpatients. J Am Acad Dermatol. 1990 Jul. 23(1):52-5.
25. Jacyk WK, Simson IW. Pemphigus erythematosus resembling multiple seborrheic keratoses. Arch Dermatol. 1990 Apr. 126(4):543-4.
26. Sperry K, Wall J. Adenocarcinoma of the stomach with eruptive seborrheic keratoses: the sign of Leserp-Trelat. Cancer. 1980 May 1. 45(9):2434-7. 
27. Zhu WY, Leonardi C, Kinsey W, Penneys NS. Irritated seborrheic keratoses and benign verrucous acanthomas do not contain papillomavirus DNA. J Cutan Pathol. 1991 Dec. 18(6):449-52.
28. Li J, Ackerman AB. «Seborrheic keratoses» that contain human papillomavirus are condylomata acuminata. Am J Dermatopathol. 1994 Aug. 16(4):398-405; discussion 406-8.
29. Lee ES, Whang MR, Kang WH. Absence of human papillomavirus DNA in nongenital seborrheic keratosis. J Korean Med Sci. 2001 Oct. 16(5):619-22. 
30. Liu HN, Chang YT, Chen CC. Differentiation of hidroacanthoma simplex from clonal seborrheic keratosis—an immunohistochemical study. Am J Dermatopathol. 2004 Jun. 26(3):188-93.
31. Klaus MV, Wehr RF, Rogers RS 3rd, Russell TJ, Krochmal L. Evaluation of ammonium lactate in the treatment of seborrheic keratoses. J Am Acad Dermatol. 1990 Feb. 22(2 Pt 1):199-203. 
32. Van Scott EJ, Yu RJ. Alpha hydroxy acids: procedures for use in clinical practice. Cutis. 1989 Mar. 43(3):222-8.
33. Herron MD, Bowen AR, Krueger GG. Seborrheic keratoses: a study comparing the standard cryosurgery with topical calcipotriene, topical tazarotene, and topical imiquimod. Int J Dermatol. 2004 Apr. 43(4):300-2. 
34. Eskata (hydrogen peroxide) topical solution prescribing information [package insert]. Malvern, PA: Aclaris Therapeutics, Inc. December 2017.