Введение
Мастоцитоз — заболевание, характеризующееся пролиферацией и скоплением тучных клеток в различных органах.
Классификация мастоцитоза Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) включает следующие формы:
1) Кожный мастоцитоз — пигментная крапивница, диффузный кожный мастоцитоз, мастоцитома кожи, пятнистая эруптивная телеангиокэтазия.
2) Индолентный системный мастоцитоз
3) Системный мастоцитоз, ассоциированный с другим клональным гематологическим заболеванием нетучноклеточной природы
4) Агрессивный системный мастоцитоз
5) Тучноклеточный лейкоз
6) Тучноклеточная саркома
7) Внекожная мастоцитома
В данной заметке основное внимание уделяется кожному мастоцитозу.
Типы кожного мастоцитоза включают:
1) солитарную (одиночную) мастоцитому
2) пигментную крапивницу (пятнисто-папулезный кожный мастоцитоз)
3) диффузный кожный мастоцитоз
4) телеангиэктазия пятнистая эруптивная персистирующая (ТПЭП)
Пигментная крапивница является наиболее распространённой формой и характеризуется овальными или круглыми красно-коричневыми пятнами, папулами или бляшками в количестве от нескольких до тысяч.
При трении очагов пигментной крапивницы или мастоцитомы обычно возникает зудящий, отёчный, красный волдырь. Это называется симптомом Дарье и объясняется дегрануляцией тучных клеток, вызванной физическим воздействием.
Этиология
Тучные клетки (мастоциты) — клетки миелоидного ряда, содержащие в цитоплазме базофильные гранулы с гистамином и гепарином. В отличие от базофилов, также содержащих базофильные гранулы, тучные клетки в норме никогда не выходят в кровоток. Они участвуют главным образом в развитии воспаления, реакций гиперчувствительности первого (немедленного) типа, защите организма от многоклеточных паразитов и других патогенов, формировании гематоэнцефалического барьера. Мастоцитоз, вероятно, является гиперпластической реакцией на аномальный раздражитель.
Патофизиология
Мастоцитоз в настоящее время относят к миелопролиферативным заболеваниям. Считается, что повышенные локальные концентрации растворимого фактора роста тучных клеток в очагах кожного мастоцитоза стимулируют пролиферацию тучных клеток, пролиферацию меланоцитов и выработку пигмента меланина. Индукция меланоцитов объясняет гиперпигментацию, которая обычно наблюдается при кожных проявлениях. Зуд, наблюдаемый при мастоцитозе, связан с выработкой интерлейкина (IL)-31.
Предполагается, что причиной болезни может быть нарушенный апоптоз тучных клеток, о чём свидетельствует усиление регуляции белка BCL-2, предотвращающего апоптоз, продемонстрированное у пациентов с мастоцитозом. Были индентифицированы активирующие мутации протоонкогена c-kit, но это не объясняет возникновение заболевания. Было показано, что уровни IL-6 повышены и коррелируют с тяжестью заболевания, что указывает на то, что он участвует в патофизиологии мастоцитоза.
Хотя мастоцитоз у детей может спонтанно регрессировать, это клональное заболевание, чаще всего связано с мутацией D816V и другими активирующими мутациями гена c-kit.
Считается, что сопутствующие системные проявления отражают высвобождение медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, простагландины, гепарин, нейтральные протеазы и кислые гидролазы. Симптомы и признаки, вызванные медиаторами, могут включать головную боль, нервно-психические симптомы (когнитивная дезорганизация), приливы, головокружение, тахикардию, гипотонию, обморок, анорексию, тошноту, рвоту, боль в животе и диарею. Скелетная, кроветворная, желудочно-кишечная, сердечно-легочная и центральная нервная системы могут быть вовлечены либо напрямую, через инфильтрацию тучных клеток, либо косвенно, через высвобождение медиаторов тучных клеток.
Эпидемиология
Среди новых пациентов, обращающихся в дерматологические клиники, у 0,1-0,8% выявляется та или иная форма мастоцитоза. Пигментная крапивница является наиболее распространенной формой, встречающейся у детей примерно в 47-75% случаев. В педиатрических случаях также встречается примерно 17–51% солитарных мастоцитом и 1–5% диффузных кожных мастоцитом.
Большинство зарегистрированных случаев приходится на белое население. Кожные поражения при большинстве типов мастоцитоза менее заметны у людей с более пигментированной кожей.
Мастоцитоз одинаково поражает мужчин и женщин. Большинство больных мастоцитозом — дети; 75% случаев возникают в младенчестве или раннем детстве и обычно проходят к пубертатному периоду. Ещё один пик заболеваемости мастоцитозом приходится на 30-49 лет.
Клиническая картина
У пациентов с мастоцитозом могут наблюдаться кожные поражения, системные симптомы острого характера и/или хронические системные симптомы.
У большинства пациентов наблюдаются зудящие кожные поражения. У некоторых пациентов, особенно с обширными кожными заболеваниями, наблюдаются острые системные симптомы, которые усугубляются определенными видами деятельности или приёмом определённых лекарств или продуктов питания. Возможные системные симптомы включают приливы крови, головную боль, одышку, свистящее дыхание, ринорею, тошноту, рвоту, диарею и обмороки.
Пигментная крапивница. Поражения у детей чаще бывают многочисленными и представляют собой пятна и папулы, с лёгкостью могут возникать везикулярные и буллёзные высыпания. Появление зуда, отёка, образование волдырей легко провоцируется внешним воздействием, например, при вытирании полотенцем. Пигментная крапивница у взрослых проявляется небольшими (3-6 мм) пигментированными красно-коричневыми пятнами и папулами на туловище и конечностях. При этом высыпания чаще всего симметричны, туловище вовлечено в процесс сильнее, чем конечности. Высыпания на лице, волосистой части головы, ладонях и подошвах редки.
Телеангиэктазия пятнистая эруптивная персистирующая (ТПЭП) характеризуется вышеописанными высыпаниями и телеангиэктазиями, но необходимость выделения её в отдельную форму в настоящее время ставят под сомнение. Признак Дарье обычно не возникает у пациентов с ТПЭП из-за малого количества тучных клеток в очагах кожной сыпи.
Солитарная мастоцитома. Одиночная мастоцитома может проявляться в младенчестве как зудящий участок красноватой или желтовато-коричневой, чуть более плотной и утолщенной кожи. Мастоцитомы обычно разрешаются со временем. Иногда у пациентов на коже могут наблюдаться более одной мастоцитомы.
Диффузный кожный мастоцитоз. Редкая и тяжёлая форма кожного мастоцитоза. Обычно проявляется в младенчестве диффузным покраснением кожи. Кожа становится диффузно утолщенной и имеет поверхность, напоминающую таковую у апельсиновой корки.
Осложнениями крапивницы могут быть: трансформация в гематологическую злокачественную опухоль, смерть вследствие дегрануляции тучных клеток, тучноклеточный лейкоз.
Дифференциальный диагноз
Врожденная гладкомышечная гамартома, кожная псевдолимфома, дерматологические проявления простого герпеса, буллёзный эпидермолиз, ювенильная ксантогранулема, лейомиома, линейный IgA дерматоз, лимфоцитома кожи, узловой локализованный кожный амилоидоз, гистиоцитозы, вторичный сифилис, карциноид.
Лабораторные исследования
У многих пациентов крапивница может быть диагностирована, когда данные анамнеза и физикального обследования выявляют характерные поражения, демонстрирующие признак Дарье.
В случае проведения биопсии может быть полезно выполнить две биопсии: одну биопсию предполагаемого поражения, а другую — непоражённой кожи, чтобы сравнить наличие тучных клеток. Для облегчения диагностики рекомендуется дополнить биопсию специфической окраской, например, толуидиновым синим или антителами к CD117. При биопсии рекомендуется применение анестетика без адреналина рядом с очагом поражения, выбранным в качестве образца для биопсии, а не непосредственно в него, чтобы избежать дегрануляции тучных клеток, что затрудняет гистологическое исследование.
При гистологическом исследовании выявляются инфильтраты тучных клеток в дерме, особенно в сосочковом слое вокруг кровеносных сосудов. Ядра тучных клеток имеют округлую форму, окружённую обширной цитоплазмой, что придает им вид «яичницы-глазуньи». Типичным проявлением тучных клеток являются одиночные ядра, но в единичных наблюдениях также были обнаружены атипичные гистологические находки, в которых тучные клетки имели двудольную и многодольную морфологию. При ТПЭП тучные клетки имеют кирпичную или веретенообразную форму. При узловой пигментной крапивнице тучные клетки формируют плотные агрегаты и могут распространяться через всю дерму в подкожную клетчатку. Если участок поражения, из которого был взят образец биопсии, был травмирован во время взятия материала, то может наблюдаться отёк и эозинофильные инфильтраты.
Наблюдаемая гиперпигментация имеет в своей основе увеличению количества меланина в базальном слое и числа меланофагов в верхних слоях дермы.
Уровень гистамина в плазме или моче. У пациентов с обширными поражениями кожи суточная экскреция гистамина с мочой может в 2–3 раза превышать нормальный уровень.
Общий уровень триптазы. Пациенты только с кожным мастоцитозом обычно имеют нормальный уровень общей триптазы. Значения общего количества триптазы рекомендованы ВОЗ в качестве второстепенного критерия при диагностической оценке системного мастоцитоза.
Лечение
Терапия направлена на облегчение симптомов, поскольку прогноз для большинства пациентов с кожным мастоцитозом хороший. Ни одна из доступных в настоящее время терапевтических мер не вызывает стойкой инволюции кожных или висцеральных поражений. Рекомендуется избегать применения препаратов, ускоряющих высвобождение медиаторов, таких как аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, кодеин, морфин, алкоголь, тиамин, хинин, опиаты, галламин, декаметоний, новокаин, рентгеноконтрастные вещества, декстран, полимиксин B, скополамин и D-тубокурарин.
Блокаторы H1- и H2-гистаминовых рецепторов уменьшают зуд, приливы и желудочно-кишечные симптомы. Пероральный приём кромогликата натрия может облегчить кожные симптомы, такие как зуд, волдыри и приливы, а также системные симптомы, такие как диарея, боль в животе, боль в костях и нарушение когнитивных функций.
Осторожное назначение аспирина для ингибирования синтеза простагландинов и поддержания дегрануляции тучных клеток может быть полезным для пациентов с заболеванием, резистентным к терапии только блокаторами H1 и H2.
Кожные поражения, охватывающие ограниченную площадь тела, можно лечить с помощью сильнодействующих топических кортикостероидов 1 класса. Внутриочаговые инъекции небольших количеств разбавленных кортикостероидов могут временно или на неопределённый срок устранить поражения кожи. Риск атрофии кожи и угнетения коры надпочечников в результате такого лечения сводится к минимуму за счёт обработки ограниченных участков тела в течение одного сеанса лечения. Системные кортикостероиды полезны только в определённых ситуациях, таких как асцит, мальабсорбция и тяжёлые кожные проявления.
ПУВА-терапия приводит к общему улучшению и хорошим косметическим результатам, особенно при ТПЭП. Проявления заболевания обычно повторяются через несколько месяцев после прекращения ПУВА, но рецидивы столь же восприимчивы к повторным курсам лечения, как и первоначальные поражения. ПУВА редко применяется у детей. В настоящее время ПУВА применяется в тяжёлых случаях у тех взрослых, кому не помогли иные лечебные подходы.
При терапии кожного мастоцитоза могут применяться иммуномодуляторы. В одном сообщении от 2008 описано успешное лечение прогрессирующего кожного мастоцитоза с мутацией c-kit с помощью иматиниба. Иматиниб одобрен FDA для использования у пациентов с агрессивным системным мастоцитозом с органной дисфункцией из-за прогрессирующей инфильтрации различных органов тучными клетками без мутации D816V c-kit или c неизвестным статусом мутации c-kit.
Маситиниб может быть эффективнее сунитиниба в качестве терапии 2 линии для пациентов с резистентностью к иматинибу и системным или тяжелым кожным мастоцитозом.
Пимекролимус и другие ингибиторы кальциневрина могут быть ещё одним потенциальным средством лечения мастоцитоза и других заболеваний, связанных с тучными клетками.
Традиционно врачи советуют пациентам с кожным мастоцитозом избегать веществ, индуцирующих высвобождение медиаторов тучных клеток, таких как салицилаты, раки, омары, алкоголь, острая пища, горячие напитки и сыр. Хотя данные указывают на то, что алкоголь может вызывать побочные реакции, роль других упомянутых выше продуктов питания на данный момент является гипотетической и заслуживает дальнейшего изучения.
Пациентам с кожным мастоцитозом рекомендуется избегать определённых физических раздражителей, включая эмоциональный стресс, экстремальные температуры, физические нагрузки, бактериальные токсины, ужаление насекомыми, а также растирание, расчёсывание или травмирование очагов кожного мастоцитоза.
Прогноз
Прогноз зависит от возраста начала заболевания. У большинства пациентов пигментная крапивница развивается в возрасте до 2 лет, что предполагает отличный прогнозом, часто с разрешением к пубертатному периоду. Количество поражений уменьшается примерно на 10% в год. Однако острая обширная дегрануляция редко, но может вызвать опасные для жизни эпизоды шока.
Повышенные исходные уровни триптазы в сыворотке и обширное поражение кожи являются предикторами тяжести эпизодов активации тучных клеток у детей с мастоцитозом.
Начало кожного мастоцитоза после 10 лет предвещает худший прогноз, поскольку заболевание с поздним началом имеет тенденцию быть стойким, чаще связано с системным заболеванием и имеет более высокий риск злокачественной трансформации.
Системный мастоцитоз может возникать чаще у пациентов с диффузным кожным мастоцитозом. Взрослые и подростки с пигментной крапивницей с большей вероятностью имеют персистирующее заболевание и подвергаются большему риску системного поражения. Системный мастоцитоз с ювенильным началом имеет риск злокачественной трансформации до 7%, тогда как системный мастоцитоз с началом во взрослом возрасте имеет риск до 30%.