Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.

Введение

Лепра (проказа) — хроническая инфекция, вызываемая кислотоустойчивой палочковидной палочкой Mycobacterium leprae (по данным от 2008 и Mycobacterium lepromatosis). Предполагается, что лепра передаётся воздушно-капельным путем из носа и рта после длительного тесного контакта. Инфекция вызывает широкий спектр клеточных иммунных реакций, которые обуславливают форму болезни. Социальные и психологические последствия проказы из-за изменений внешнего вида привели к возникновению исторической стигматизации больных. 

Этиология

Лепра вызывается патогенными для человека Mycobacterium leprae и Mycobacterium lepromatosis, с преимущественным поражением кожи, слизистых оболочек и периферической нервной системы. 

M. leprae — внутриклеточная плеоморфная неспорообразующая неподвижная кислотоустойчивая патогенная бацилла с параллельными сторонами и закруглёнными концами, окружённая характерным восковым слоем миколевой кислоты, уникальным для микобактерий. При окраске бактерии используют специальные методы, как правило это окраска карболовым фуксином по Цилю-Нильсену или его модификации.

M. leprae имеет узкий круг хозяев, и, кроме человека, единственными хозяевами являются девятипоясные броненосцы, считающиеся источником зоонозной лепры у людей, и рыжие белки. Бактерия удваивается 1 раз в 14 дней (для сравнения, E. coli — 1 раз в 20 мин.), а также её невозможно культивировать в лаборатории. Культивацию микроба в лаборатории затрудняет то, что он является облигатным внутриклеточным паразитом, и то, что сложная и уникальная клеточная стенка является причиной чрезвычайно медленной скорости их репликации. Поскольку культивирование in vitro, как правило, невозможно, вместо этого бактерию выращивают на подушечках лап мышей.

Из-за того, что M. leprae зависит от организма-хозяина, многие функции восстановления ДНК этого вида были потеряны, что увеличивает вероятность делеционных мутаций. Поскольку продукты, поставляемые этими делецированными генами, обычно присутствуют в клетках-хозяевах, инфицированных M. leprae , влияние мутаций на микроб минимально, что позволяет выжить внутри хозяина, несмотря на уменьшенный геном. Более половины генома возбудителя в настоящее время состоит из псевдогенов, поскольку возбудитель претерпевает т.н. редуктивную эволюцию. 

Исследование геномов, выделенных из средневековых образцов, показало, что частота мутаций составила 6,13×10^-9. Исследователи также показали, что бацилла проказы в Америку была завезена из Европы. Другое исследование предполагает, что M. leprae возникла в Восточной Африке и распространилась оттуда сначала в Европу и на Ближний Восток, а затем распространилась в Западную Африку и Америку в течение последних 500 лет.

Изучение последовательностей геномов древних и современных штаммов дало новое понимание её эволюции, филогеографии и исчезновения в Европе. Наблюдается близкое сходство между современными и древними штаммами, что позволяет предположить, что внезапное снижение заболеваемости проказой в Европе произошло не из-за потери вирулентности, а из-за посторонних факторов, таких как другие инфекционные заболевания, изменения иммунитета хозяина или улучшение социальных условий.

M.leprae считалась единственным известным этиологическим агентом лепры до момента идентификации в 2008 с помощью анализа ПЦР другого близкородственного вида M. lepromatosis у пациентов мексиканского происхождения, умерших от диффузной лепроматозной лепры. Согласно имеющимся современным данным, M. lepromatosis локализована в основном в Северной и Центральной Америке.

Обе микобактерии тесно связаны между собой: являются облигатными внутриклеточными паразитами, не культивируются на искусственных питательных средах, вызывают похожие патологические состояния, но, несмотря на консервативность генома, принадлежат к отдельным видам из-за некоторых различий в нуклеотидных последовательностях ДНК. В ходе секвенирования M. lepromatosis учёными выявлены нуклеотидные полиморфизмы, в связи, с чем появилась гипотеза расхождения M. leprae и M. lepromatosis от общего предка более 13 миллионов лет назад. С момента разделения оба вида постепенно утратили фрагменты генов из разных областей генома, и считается, что M. leprae имеет более позднее происхождение. В ходе филогенетического анализа авторами установлено, что M. lepromatosis лишилась нескольких ферментов, необходимых для синтеза аминокислот, тогда как у M. leprae выявлены дефекты в регуляции синтеза гемов. M. lepromatosis так же, как и M. leprae обладает нейропатогенными свойствами, что заключается в способности инфицировать шванновские клетки периферической нервной системы.

Патофизиология

Проказа может проявляться в разных формах, в зависимости от реакции иммунной системы хозяина на организм. Для лиц с сильным клеточным иммунным ответом характерна туберкулоидная форма заболевания, которая обычно поражает кожу и периферические нервы. Количество поражений кожи ограничено, они, как правило, сухие и со сниженной чувствительностью. Поражение нервов обычно асимметрично. Эту форму заболевания также называют малобациллярной проказой из-за низкого количества бактерий в очагах поражения кожи (т. е. <5 в образце ткани, при отсутствии микроорганизмов в мазках). Результаты кожных проб с антигеном убитых микробов у этих пациентов положительны.

У лиц с минимальным клеточным иммунным ответом наблюдается лепроматозная форма заболевания, характеризующаяся обширным поражением кожи. Поражения кожи часто описываются как инфильтрированные узелки и бляшки, а поражение нервов имеет тенденцию быть симметричным. Так как микроорганизм лучше всего размножается при 27—30°С, поражения кожи имеют тенденцию развиваться на участках тела с низкой температурой и редко возникают в паху, подмышках и коже головы. Эту форму заболевания также называют мультибациллярной проказой из-за большого количества бактерий, обнаруживаемых в очагах поражения (т.е. >6 в образце ткани, с возможным выявлением в мазках). Кожные пробы с антигеном убитых микробов нереактивны.

У пациентов также могут наблюдаться признаки обеих форм (неопределенная или пограничная проказа); однако со временем они обычно переходят одну из вышеописанных форм. Интересно, что у большинства людей, подвергшихся воздействию проказы, болезнь не развивается, вероятно, потому, что более 95% людей обладают естественным иммунитетом к ней.  

Генетические детерминанты реакции хозяина

Генетические факторы человека влияют на возникновение проказы и клиническое течение заболевания. Исследования ассоциации однонуклеотидного полиморфизма (SNP) показали, что аллель с низким содержанием лимфотоксина-α (LTA) является основным генетическим фактором риска раннего начала лепры. Также предполагаются другие SNP, которые могут быть связаны с заболеванием и/или развитием реакций в нескольких генах, таких как рецептор витамина D, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-10, интерферон гамма (IFN-γ) , гены человеческого лейкоцитарного антигена и Toll-подобного рецептора 1. Исследования также показали предрасположенность к проказе в случае генов PARK2, PACRG и NOD2.

Передача инфекции

Часто описываемыми двумя путями выхода M. leprae из организма человека являются кожа и слизистая оболочка носа. В случаях лепроматозной лепры большое количество организмов обнаруживается глубоко в дерме, но сомнительно, что они достигают поверхности кожи в достаточном количестве. Хотя есть сообщения об обнаружении кислотоустойчивых бацилл в шелушащемся эпителии кожи, есть сообщения о том, что кислотоустойчивые бациллы не были обнаружены в эпидермисе даже после исследования очень большого количества образцов от пациентов и контактов. Однако довольно большое количество M. leprae было обнаружено в поверхностном кератиновом слое кожи больных лепроматозной лепрой, что позволяет предположить, что микроорганизм мог выйти на поверхность вместе с кожным салом. Количество бацилл из поражений слизистой оболочки носа при лепроматозной лепре колеблется от 10 000 до 10 000 000. У большинства больных лепроматозной лепрой бациллы проказы обнаруживаются в носовых выделениях, собранных при сморкании. В носовых выделениях больных лепроматозной формой может образовываться до 10 миллионов жизнеспособных организмов в день.

Путь передачи окончательно не установлен, хотя в большинстве случаев наиболее вероятным путем передачи инфекции считается аэрозольное распространение носовых выделений от человека к человеку. Проказа не передаётся контактным путем, поскольку микобактерии не способны проникать через неповрежденную кожу. Проживание рядом с людьми, больными проказой, связано с повышенным риском передачи заболевания. Среди бытовых контактов относительный риск заболевания лепрой увеличивается в 8–10 раз при мультибациллярной форме и в 2–4 раза при малобациллярной форме.  

Инкубационный период

Измерение инкубационного периода при проказе затруднено из-за отсутствия адекватных иммунологических инструментов и медленного начала заболевания. Минимальный инкубационный период, о котором сообщается, составляет всего несколько недель (наблюдения редких случаев проказы среди детей раннего возраста). Максимальный зарегистрированный инкубационный период составляет 30 лет и более у ветеранов войны, которые могли получить возбудителя в течение коротких периодов времени, проведённых в эндемичных районах. Общепринято считать, что средний инкубационный период составляет от 3 до 10 лет.

Факторы риска

Наибольшему риску заражения M. leprae подвергаются те, кто живет в эндемичных районах с плохими условиями, такими как неподходящие условия для сна, загрязнённая вода и недостаточное питание, а также другие заболевания, нарушающие иммунную функцию. Высказывались опасения, что коинфекция ВИЧ может усугубить патогенез поражений проказой и/или привести к повышенной восприимчивости к проказе, как это наблюдается при туберкулёзе. Однако на сегодняшний день не сообщалось о том, что ВИЧ-инфекция повышает восприимчивость к проказе, влияет на иммунный ответ на M. leprae или оказывает существенное влияние на патогенез нервных или кожных поражений. Напротив, сообщалось, что начало антиретровирусного лечения связано с активацией субклинической инфекции M. leprae и обострением существующих поражений проказы (реакция типа I) (предположительно это часть синдрома восстановления иммунной системы).

Взаимодействие M.leprae со шванновскими клетками и макрофагами

Шванновские клетки являются основной мишенью инфекции, что приводит к повреждению нерва, демиелинизации и, как следствие, инвалидности. Показано, что M. leprae может проникать в клетки с помощью специфического ламинин-связывающего белка в дополнение к фенольному гликолипиду 1 (PGL-1), основному уникальному соединению на поверхности бактерии, связывающемуся с  ламинином-2. Наличие этих молекул у бактерии объясняет склонность поражать периферические нервы. Выявление у бактерии дистрогликана предположительно объясняет раннюю дегенерацию нервов. Демиелинизация, индуцированная бактерией, является результатом прямого связывания бактерий с рецептором нейрегулина и активацией сигнальных путей деления клеток. 

Способность M. leprae химически и метаболически изменять цитозольную среду клетки-хозяина была впервые описана Рудольфом Вирховым (1821–1902) в конце XIX века. Немецкий патолог заметил, что макрофаги из поражений кожи пациентов с лепроматозной лепрой имели пенистый вид. Позже этот феномен наблюдался также в шванновских клетках пациентов с лепрой. 

M. leprae изменяет энергетический метаболизм клеток-хозяев в нескольких точках, что способствует накоплению липидов. Основным эффектом является снижение потенциала действия митохондрий, что дает M. leprae несколько адаптивных преимуществ, таких как снижение бета-окисления, приводящее к усилению накопления липидов в цитозоле клетки-хозяина; снижение образования активных форм кислорода, что особенно опасно в среде, богатой липидами; и снижение потребления энергии при окислении глюкозы. Вся эта накопленная восстановительная мощность, которая ранее расходовалась на выработку АТФ, теперь доступна для поддержания антиоксидантной системы на основе глутатиона и биосинтеза липидов в инфицированных клетках.

В инфицированной клетке снижается активность митохондриальной электрон-транспортной цепи, основного источника АТФ в клетке, и продукция АТФ становится более зависимой от гликолиза, при котором образуется значительно меньше АТФ по сравнению с окислительным фосфорилированием. Т.о. для поддержания цитоплазматических уровней АТФ, инфицированные шванновские клетки демонстрируют повышенное поглощение глюкозы с сопутствующим и значительным увеличением пентозофосфатного пути. Поглощение глюкозы положительно модулируется инсулиноподобным фактора роста 1, что также активируется бациллой. Микроокружение, создаваемое, в частности, в инфицированной ткани лепроматозной лепры, также активирует механизмы толерантности к заболеванию хозяина, которые позволяют этим пациентам проявлять умеренную патологию, несмотря на высокую бактериальную нагрузку. Макрофаги являются одними из наиболее распространенных клеток-хозяев, контактирующих с микобактериями. Фагоцитоз M. leprae моноцитарными макрофагами может опосредоваться рецепторами комплемента и регулируется протеинкиназой. Отсутствие реакции на M. leprae, по-видимому, коррелирует с профилем цитокинов Th2.

Эпидемиология

Частота

По данным ВОЗ, основанным на отчётах из 159 стран, в 2018 во всём мире было зарегистрировано 208 619 новых случаев лепры. По данным на конец 2018 распространенность лепры в мире составила 184 212 случаев. В 2018 на Бразилию, Индию и Индонезию пришлось 79,6% всех новых случаев лепры. Кроме того, в 2018 на долю 23 приоритетных стран пришлось 96% случаев заболевания во всем мире.

В 2015 по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в США было зарегистрировано 178 новых случаев заболевания проказой. 85% случаев проказы в США встречались у иммигрантов, хотя эндемичные очаги существуют в некоторых частях Луизианы, Флориды и Техаса вдоль Мексиканского залива, в популяциях мексиканской и азиатской общин Калифорнии и у американцев испанского происхождения в Нью-Йорке.

Некоторые случаи среди коренных жителей США можно объяснить заражением лепрой за рубежом. Некоторые случаи можно объяснить контактом с больными людьми или с инфицированными броненосцами, особенно на юге США, где дикие броненосцы и многие больные лепрой в США инфицированы одним и тем же штаммом M leprae. 

Смертность/заболеваемость

Лепра редко приводит к летальному исходу, и основными последствиями инфекции являются поражение нервов и последствия разрушения тканей. Согласно одному исследованию у 33–56% впервые диагностированных пациентов уже наблюдались признаки нарушения функции нервов. 3 миллиона человек, прошедших комбинированную терапию от лепры, остались инвалидами из-за повреждения нервов. Хотя и лепроматозная проказа, и туберкулоидная проказа поражают кожу и периферические нервы, туберкулоидная проказа имеет более тяжёлые проявления. Поражение нервов приводит к потере сенсорных и двигательных функций, что может привести к частым травмам и ампутациям. Чаще всего вовлекается локтевой нерв.

Поражение следующих нервов связано с характерными нарушениями при проказе: локтевой и срединный — когтистая рука, большеберцовый — нарушение чувствительности стопы и когтистые пальцы ног, общий малоберцовый нерв — свисание стопы, лицевой нерв — парез.

Бактериальная инфильтрация может привести к разрушению носового хряща (лепроматозная форма), поражению глаз и диффузному утолщению кожи. В запущенных случаях лепры выпадают брови и ресницы, но сегодня эти деформации встречаются реже.

Раса

Когда-то лепра была эндемической болезнью во всём мире и о расовом распределении неизвестно. В конце 1800-х заболеваемость в Северной Европе и Северной Америке резко снизилась, и теперь болезнь регистрируется преимущественно в тропических регионах.

Пол

Болезнь чаще встречается у мужчин, чем у женщин, при этом соотношение мужчин и женщин составляет 2:1. В некоторых районах Африки распространенность среди женщин равна или выше, чем среди мужчин.

Возраст

Лепра может возникнуть в любом возрасте, но в развивающихся странах пик заболеваемости в зависимости от возраста приходится на детей младше 10 лет, на долю которых приходится 20% случаев. Лепра у младенцев встречается редко; однако они подвергаются относительно высокому риску заражения от матери.

Коинфекция ВИЧ

В отличие от туберкулёза, предварительные данные показывают, что коинфекция ВИЧ, по-видимому, не оказывает влияния на лепру. Более того, коинфекция ВИЧ, по-видимому, не влияет на соотношение лепроматозной и туберкулоидной проказы.

Классификация лепры

Существует три классификации лепры: Мадридская классификация, принятая в 1953, её последующая модификация, предложенная Д.С. Ридли и В. Джоплингом и рекомендованная для использования с 1973, а также классификация, предложенная ВОЗ в 1993.

Согласно Мадридской классификации выделяют два полярных типа лепры: туберкулоидный и лепроматозный и два промежуточных типа: недифференцированный и пограничный (диморфный).

В основе современной классификации лепры по Ридли-Джоплингу лежит деление больных в зависимости от состояния их иммунологической реактивности по отношению к M.leprae, отражающейся в клинических проявлениях, а также в данных гистопатологических, бактериоскопических и иммунобиологических исследованиях. Лепрозный процесс рассматривается как непрерывный спектр иммунопатологических изменений между туберкулоидным и лепроматозным типами лепры, называемыми полярными типами, с выделением 3 пограничных и недифференцированной форм.

Приняты следующие обозначения клинических форм лепры:

ТТр – полярный туберкулоидный тип лепры;

ТТs – субполярный туберкулоидный тип лепры;

BT – погранично-туберкулоидная форма лепры;

ВВ – пограничная форма лепры;

BL – погранично-лепроматозная форма лепры;

LLs – субполярный лепроматозный тип лепры;

LLp – полярный лепроматозный тип лепры;

I – недифференцированная форма лепры.

Признаки и симптомы туберкулоидной проказы включают следующее: 1) безболезненные белые или красные поражения кожи с потерей чувствительности; очаги поражения увеличиваются по мере прогрессирования заболевания; 2) несколько пораженных нервов со снижением чувствительности и ощущением жжения или покалывания; 3) значительная потеря чувствительности на ранних стадиях заболевания; 4) более легкое заболевание и меньше количество бактерий в кожных мазках.

Признаки и симптомы лепроматозной лепры включают следующее: 1) безболезненные белые или красные поражения кожи без потери чувствительности; очаги поражения увеличиваются по мере прогрессирования заболевания; 2) утолщение периферических нервов со снижением чувствительности и ощущением жжения или покалывания; 3) обширная потеря чувствительности в течение длительного периода; 4) более тяжелое заболевание и большее количество бактерий в кожных мазках; 5) деформации лица и паралич; 6) поражение глаз, костей и других тканей.

Классификация заболевания обычно меняется по мере его развития в ходе его прогрессирования или лечения. Система Ридли-Джоплинга используется во всем мире и составляет основу клинических исследований лепры. Она также может быть более полезной при определении схемы лечения и оценке риска острых осложнений.

Использование этой классификации требовало проведения морфологических, бактериоскопических исследований. Поэтому ВОЗ пришла к заключению о необходимости клинической классификации, без использования бактериоскопических исследований и предложила выделять следующие группы:

– MB — многобактериальная лепра (Multi bacillary forms of leprosy)

– PB — малобактериальная лепра (Pauci bacillary forms of leprosy).

В группу МВ входят полярная (LLp) и субполярная лепроматозная лепра (LLs), погранично-лепроматозная (BL) и пограничная формы лепры (BB), в группу малобактериальной – погранично-туберкулоидная форма (BT), субполярная (ТТs) и полярная туберкулоидная (ТТр) лепра.

По данным ВОЗ, в эндемичном регионе человек считается больным проказой, если у него проявляется 1 из 2 следующих признаков: поражение кожи, напоминающее проказу, с выраженной потерей чувствительности с утолщением нервов или без него. положительные кожные мазки.

Клиническая картина

Туберкулоидная лепра

При туберкулоидном типе лепры характерны одиночные и немногочисленные элементы с односторонним расположением, чаще это пятна, папулы, бляшки с чётко очерченным приподнятым краем. Часто встречаются папулёзные бляшки красновато-бурого цвета с неровной или гладкой поверхностью и чётко очерченными краями величиной от 1 см в диаметре до ладони. Локализация – туловище, верхние и нижние конечности, ягодицы, реже лицо. Нередко поверхность бляшек покрыта мелкими чешуйками, пушковые волосы разрежены или отсутствуют. Появляющиеся бляшки могут приобретать фигурные очертания или кольцевидную форму с резко очерченным валикообразным приподнятым краем, состоящим из сгруппированных папул. Иногда кольцевидные элементы могут иметь вид разомкнутого круга. Центральная часть обычно слегка гипопигментирована и атрофична. Папулёзным высыпаниям могут предшествовать эритематозные пятна. Кроме папулёзных высыпаний встречаются узлы, красновато-синюшного цвета с буроватым оттенком, размерами 0,5–2,0 см в диаметре, плотной консистенции, локализующиеся на лице и разгибательной поверхности конечностей.

К ранним атипичным проявлениям туберкулоидной лепры относятся гипохромические, эритемо-гипохромические и эритематозные пятна, клинически почти неотличимые от проявлений недифференцированной лепры. В отличие от пятен лепроматозного типа они имеют чёткие границы, иногда в их пределах определяется расстройство чувствительности. Эти проявления в дальнейшем могут превращаться в типичные туберкулоидные поражения

По мере прогрессирования заболевания поражения имеют тенденцию разрушать структуры кожи, такие как потовые железы и волосяные фолликулы. Поверхностные нервы, идущие от очагов поражения, имеют тенденцию к увеличению и иногда пальпируются. Пациент может испытывать сильную нейропатическую боль.

Пограничная туберкулоидная лепра

Поражения умеренные или немногочисленные, асимметричны и сопровождаются почти полной анестезией. Периферические нервы часто вовлекаются и асимметрично утолщаются, а кожные нервы иногда увеличиваются.

Лепроматозная лепра

Эта форма характеризуется обширным двусторонне-симметричным поражением кожи, которое может включать пятна, узелки, бляшки или папулы. Частыми ранними проявлениями данного типа являются эритематозные пятна. Они либо бледно-розовые, либо красно-синюшные. Размеры и очертания пятен разнообразные, границы их нечёткие, постепенно переходящие в окружающую внешне не изменённую кожу. На коже также могут встречаться небольшие гипопигментированные папулы с размытыми краями. Нервы на этой стадии лишь слегка утолщены, часто отмечается вовлечение в патологический процесс поражения слизистой полости носа. Как и при всех формах лепры, поражения лепроматозной формы имеют склонность появляться на более прохладных участках тела. Локализация – ягодицы, туловище, разгибательная поверхность плеч, бедер, голени, лицо. Кроме эритематозных встречаются и эритематозно-пигментные пятна, которые чаще возникают на внешне неизменённой коже как первично, так и в процессе эволюции эритематозных пятен. Последние при этом приобретают типичный для лепроматозного типа лепры желтовато-бурый цвет («ржавый» оттенок). В дальнейшем как эритематозные, так  и эритематозно-пигментные пятна могут превращаться в поверхностные и глубокие диффузные инфильтраты. Усиление функции сальных желез в области пятен и инфильтратов делают кожу «жирной», блестящей, лоснящейся. Расширение фолликулов пушковых волос и выводных протоков потовых желез придает коже вид «апельсиновой корки».

При диффузной инфильтрации кожи лица естественные складки кожи углубляются, выступающие части (надбровные дуги, нос, губы, щеки, подбородок) резко выступают и приобретают дольчатый вид, что получило название “львиная морда” (facies leonine). В области инфильтратов уже на ранних стадиях развития лепрозного процесса появляются единичные или множественные бугорки и узлы (лепромы), размеры которых варьируют от 1–2 мм до 2–3 см. Они резко ограничены от окружающей кожи, безболезненны. Лепромы могут быть дермальными или гиподермальными, что зависит от глубины залегания инфильтрата. Наиболее частым исходом развития лепромы является ее изъязвление. В запущенных случаях заболевания могут наблюдаться охриплость голоса, потеря бровей и ресниц, а также изменение носа вследствие перфорации перегородки носа. Поражение глаз может включать кератит, глаукому или иридоциклит

Поражение нервов при лепроматозной лепре не такое тяжёлое, как при туберкулоидной лепре, поскольку нервы, хотя и заметно утолщены и сильно инфицированы, все же функционируют достаточно хорошо на ранних стадиях заболевания.

Пограничная лепроматозная лепра

Умеренные или многочисленные слегка асимметричные поражения кожи, незначительная анестезии может быть или может отсутствовать. Периферические нервы часто симметрично увеличены, а кожные нервы — нет.

Пограничная форма

Количество поражений кожи умеренное — бляшкообразные кожные поражения со слегка приподнятой блестящей поверхностью и нечеткими границами, они асимметричны и имеют несколько сниженную чувствительность. Периферические нервы могут быть несколько симметрично увеличены, а кожные нервы — нет.

Недифференцированная форма

При недифференцированном типе также встречаются пятнистые высыпания. Они могут быть в виде эритематозных (от бледно-розового до красно-синюшного цвета), гипопигментных и эритемо-гипопигментных пятен (с узким эритематозным венчиком по периферии). Границы этих пятен обычно чёткие, но могут и незаметно переходить в окружающую, видимо не изменённую кожу. Очертания их обычно округлые, поверхность гладкая. Пациенты могут отмечать анестезию или парестезии изменений кожи.

Синдромальная оценка при лепре

Интоксикационный синдром

Лихорадка, головные боли, изменение цвета и отёчности кожных высыпаний не является характерным для лепры и встречается лишь в рамках реактивных состояний. 

Синдром поражения периферической нервной системы

Раннее проявление лепрозного процесса проявляется утолщением нервных стволов, нарушением поверхностных видов чувствительности, двигательными и вегетативными нарушениями. В первую очередь поражаются локтевой нерв, затем малоберцовый, лучевой, большеберцовый, срединный, большой ушной и лицевой нервы. Поражение нервной системы может ограничиться одним или несколькими нервами с развитием полинейропатии.

Особенностью неврита является его восходящий характер. Одним из ранних клинических признаков лепрозного неврита является образование утолщений по ходу нервных стволов, которые можно выявить в местах, доступных пальпации. При лепроматозном типе утолщения нервных стволов имеют форму «веретён», тогда как при туберкулоидном типе – форму «чёток». При сдавлении они часто бывают болезненны. Для лепроматозного типа лепры характерно симметричное поражение периферических нервных стволов, при туберкулоидном и недифференцированном – вначале чаще асимметричное.

Сенсорные нарушения проявляются в строгой закономерной последовательности. В первую очередь ослабевает, а затем исчезает температурная чувствительность, затем болевая и, наконец, тактильная. На дистальных частях конечностей могут отсутствовать все виды чувствительности, в области лучезапястного сустава – только температурная и болевая, а на предплечье – только температурная. Наиболее характерен для лепры «островковый» тип расстройств чувствительности, обусловленный разрушением нервных окончаний в пораженной коже. Иногда такого типа расстройства чувствительности могут распространяться на значительные участки кожи, в том числе и внешне здоровой. Изменения чувствительности могут носить характер гипестезии, анестезии или гиперстезии (в начале заболевания). В период обострения лепрозной нейропатии появляются гиперпатия, синестезиалгия, каузалгия. При туберкулоидной лепре гипестезия обычно возникает довольно рано и определяется не только в очаге поражения, но и за его пределами в виде ободка шириной от 0,5 до 2 см. При лепроматозном типе лепры тактильная чувствительность может быть ослаблена в местах массивной инфильтрации в пределах поражённого участка. При недифференцированной лепре нарушений чувствительности в очагах поражений иногда обнаружить не удается.

Снижение глубоких видов чувствительности (мышечно-суставная, вибрационная, чувство давления) не характерно для лепры и может выявляться исключительно при тяжелых лепрозных полинейропатиях.

Двигательные (моторные) расстройства присоединяются к ранее появившимся расстройствам чувствительности и касаются мышц, иннервируемых соответствующими нервами. Уменьшение мышечной силы пропорционально степени амиотрофии. Амиотрофия на лице, хотя и симметричная, бывает выражена неравномерно с обеих сторон. Лицо становится маскообразным, не выражающим никаких эмоций. 

При лепрозных невритах не все мышцы, иннервируемые тем или иным нервом, поражаются в одинаковой степени. Так, при неврите лицевого нерва в первую очередь наступает парез круговой мышцы глаза, что проявляется симптомом «ресниц», затем – лагофтальмом и значительно позже возникает парез лобной мышцы и мышц, нахмуривающих брови. Изолированное поражение одной верхней ветви лицевого нерва является симптомом, в значительной мере патогномоничным при лепре. При неврите локтевого нерва первым симптомом двигательных нарушений является ограничение разгибания концевой и средней фаланг V, а затем IV пальцев, позже кисть приобретает форму «когтистой лапы». При вовлечении в лепрозный процесс срединного нерва больной не может взять какой-либо предмет, например, карандаш со стола, наступает затруднение противопоставления большого пальца, атрофия мышц тенара и гипотенара, а кисть напоминает «обезьянью лапу». Неврит лучевого нерва при лепре сопровождается парезом пальцев и разгибателей кисти, что приводит к её свисанию. При поражении малоберцового нерва возникает парез разгибателей стопы. Вначале больные часто «спотыкаются», появляется неловкость при ходьбе, затем развивается «падающая стопа» с атрофией перонеальных мышц.

Расстройств функции тазовых органов, трофических нарушений на крестце, ягодицах, в области промежности, на наружных половых органах при лепре не встречается.

В зонах иннервации поражённых периферических нервов наблюдаются вегетативные вазомоторные нарушения в виде гипо-, ангидроза, выпадения пушковых волос, ослабление пиломоторного рефлекса, изменения местного и рефлекторного дермографизма, нарушение функции сальных желез, сухость, шелушение и истончение кожи, а также поперечная исчерченность и тусклость ногтей. 

Синдром поражения костно-мышечной системы 

Проявляется значительными костно-суставными деформациями и функциональными нарушениями. Количественные и качественные характеристики этих изменений напрямую зависят как от специфических нарушений целостности костей, так и от поражения периферической нервной системы, сопровождаемого нейротрофическими инвалидизирующими осложнениями лепрозного процесса (амиотрофии, контрактуры, мутиляции, трофические язвы). При всех типах лепры характерны поражения костей дистальных отделов верхних и нижних конечностей, с развитием осложнений по типу патологического перелома или вывиха. Изменения в стопах более тяжёлые и разнообразные: разрушение концевых и основных фаланг, надломы, вывихи и укорочения пальцев, резорбция костного вещества, приводящая к отторжению фаланг и целых пальцев, развитие специфического остеомиелита. Поражения кистей проявляются диффузным остеопорозом, остеолизисом, концентрической атрофией, очаговыми полуциркулярными дефектами кости, истончением коркового слоя и клювовидным заострением фаланговых костей. 

Поражение носовой полости

Носовая полость при лепре поражается чрезвычайно часто и раньше, чем какой-либо другой отрезок верхних дыхательных путей, а в ряде случаев раньше, чем кожные покровы и периферические нервы. Некоторые больные задолго до появления первых явных проявлений лепры испытывают сухость и скопление корок в носу, затруднённое носовое дыхание, страдали носовыми кровотечениями, наблюдавшимися особенно часто при попытках удалить из носа образовавшиеся корки. Эти изменения должны расцениваться как начальные признаки лепры. Обоняние у больных лепрой страдает редко.  

Специфические реакции при лепры

У каждого 4-го пациента с лепрой возникают реактивные эпизоды во время лечения (хотя реакции могут возникать до начала лечения или после его завершения). Реакции не связаны с лекарствами, используемыми для лечения заболевания, но у людей, получающих клофазимин, эпизоды, как правило, случаются немного реже. 

Реакции 1-го типа, также называемые реверсивными реакциями, типичны при туберкулоидной лепры и её пограничных типах и проявляются в виде отёка и эритемы ранее существовавших очагов. В некоторых случаях также может возникнуть неврит и, реже, новые поражения или лихорадка. Реакция представляет собой реакцию гиперчувствительности замедленного типа, которая возникает, когда пограничная лепра смещается в сторону пограничной лепроматозной лепры в результате лечения. Эти типы реакций отражают развитие соответствующего иммунного ответа и локальную генерацию TNF-α и IFN-γ.

Реакции 2-го типа или узловатая проказная эритема чаще всего наблюдаются у пациентов с лепроматозным типом. У пациентов обычно наблюдаются болезнённые эритематозные узелки, часто распределенные между существующими очагами поражения, и лихорадка от умеренной до высокой. Может присутствовать воспаление других тканей, включая периферический неврит, орхит, лимфаденит, иридоциклит, нефрит, периостит и артралгии.

Феномен Лусио, редкая реакция, характеризующаяся множественными трудноизлечимыми язвами различного размера, обычно наблюдается у пациентов с диффузной лепроматозной лепрой мексиканского происхождения.

Дифференциальные диагнозы

Поверхностные микозы, родимые пятна и шрамы, кольцевидная гранулёма, красная волчанка, розовый лишай, саркоидоз кожи, лейшманиоз, псориаз, сифилис, витилиго, контактные дерматиты.

Диагностика

Проживание в тропиках или длительное путешествие в эндемичные районы. Эпидемиологические данные. Клиническая картина описана выше. 

Болевую чувствительность определяют с помощью иглы. Лёгкое прикосновение следует чередовать острым и тупым концом иглы как на изменённом участке, так и на здоровой коже. При этом больной также не должен видеть участка, на котором определяется состояние чувствительности, и характеризовать только свое субъективное ощущение. Прикосновение иглой рекомендуется начинать от центра очага поражения к периферии, выходя на здоровую кожу.

С целью более чёткого выявления слабо различимых или даже невидимых элементов применяется проба с никотиновой кислотой, которая заключается во внутривенном введении 5-10 мл (в зависимости от массы тела обследуемого) 1% раствора никотиновой кислоты. Через 1-2 минуты краснеет лицо, и одновременно или даже раньше наступает покраснение поражённых участков на туловище и конечностях, которые имеют четкие границы ярко-розового цвета, иногда слегка возвышающиеся над окружающей кожей. После исчезновения общей эритематозной реакции покраснение на участках лепрозных поражений остается. Эта проба позволяет также топографически выбрать наиболее подходящее место для дальнейших исследований (взятие скарификата, биопсии и пр.).

Лабораторные исследования

Биопсия кожи, мазки из носа для оценки наличия кислотоустойчивых бацилл. Биопсия должна быть выполнена на всю толщину дермы, взятой от края поражения, который выглядит наиболее активным.

Серологические анализы можно использовать для обнаружения фенольного гликолипида-1 (специфического для M. leprae ) и липоарабиноманнана (обычно встречающегося в микобактериях). Однако серологические тесты показывают низкую чувствительность к малобациллярной лепре.

ПЦР и технология рекомбинантной ДНК позволили разработать генные зонды со специфичными для M leprae последовательностями. Эту технологию можно использовать для идентификации микобактерий в образцах биопсии, мазках кожи и носа, а также срезах крови и тканей.

Биопсия нерва может помочь исключить такие заболевания, как наследственные невропатии или узелковый полиартериит. Если для подтверждения диагноза необходима биопсия нерва, следует использовать чувствительный нерв (например, икроножный или лучевой кожный нерв). Но эта процедура требуется редко.

Гистологическая картина

Лепроматозная лепра обычно характеризуется наличием многочисленных кислотоустойчивых бациллы и макрофагов, насыщенные жирами, с небольшим количеством лимфоцитов. Напротив, туберкулоидные поражения практически не содержат кислотоустойчивых бацилл, но имеют гранулематозные изменения эпителиальных клеток и лимфоцитов. 

Лечение

В 1891 в ответ на рост заболеваемости из-за резистентности к дапсону ВОЗ ввела комбинированную схему лечения, включающую рифампицин, дапсон и клофазимин. Некоторые клинические исследования также показали, что некоторые хинолоны, миноциклин и азитромицин обладают активностью в отношении M. leprae. ВОЗ рекомендует использовать долгосрочные комбинированные схемы лечения как малобациллярной, так и мультибациллярной лепры.

Кортикостероиды использовались для лечения повреждений нервов, связанных с проказой, но недавний обзор 3 рандомизированных контролируемых исследований не выявил значительного долгосрочного эффекта. Считается, что преднизолон сводит к минимуму боль и острое воспаление. Рекомендуемая начальная доза — преднизолон 40 мг в день.

При лепре, устойчивой к рифампицину, ВОЗ рекомендует лечение по крайней мере двумя препаратами из кларитромицина, миноциклина и хинолона в дополнение к клофазимину ежедневно в течение 6 месяцев, а затем клофазимином и одним из вышеперечисленных препаратов в течение дополнительных 18 месяцев. 

Для химиопрофилактики рекомендации ВОЗ рекомендуют использовать однократную дозу рифампицина при контакте с больными лепрой.

Прогноз

Без лечения проказа может привести к постоянной мышечной слабости, повреждению нервов и инвалидизации. При лечении восстановление неврологических нарушений ограничено, но кожные поражения обычно исчезают в течение первого года терапии. Изменение цвета и повреждение кожи обычно сохраняются.

Физиотерапия, реконструктивная хирургия, трансплантация нервов и сухожилий, а также хирургическое устранение контрактур – всё это способствует повышению функциональных способностей пациентов с лепрой. Распространённым остаточным последствием является нечувствительность стоп или рук, как это наблюдается у людей с диабетом.

Список литературы

1. Biswas SK. Cultivation of Mycobacterium leprae in artificial culture medium. Indian J Med Sci. 1989 Jan. 43 (1):5-10.  
2. Reibel F, Cambau E, Aubry A. Update on the epidemiology, diagnosis, and treatment of leprosy. Médecine et Maladies Infectieuses. 2015 Sept 02. Volume 45, Issue 9:383–393.
3. Scollard DM, Adams LB, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Truman RW, Williams DL. The continuing challenges of leprosy. Clin Microbiol Rev. 2006 Apr. 19(2):338-81. 
4. Hansen’s Disease: Transmission. Centers for Disease Control and Prevention. Available at https://www.cdc.gov/leprosy/transmission/index.html. February 10, 2017.
5. The World Health Organization. Diagnosis of Leprosy. Leprosy Elimination. Available at http://www.who.int/lep/diagnosis/en/. Accessed: April 15, 2016.
6. Fred F. Ferri. Leprosy. Ferri’s Clinical Advisor 2015: 5 books in 1. Philadelphia, PA: Elsevier/Mosby; 2015. 687.e4-687.e5.
7. Joyce MP, Scollard DM. Leprosy (Hansen’s Disease). Conn’s Current Therapy. 2004. 100-105.
8. Ustianowski AP, Lawn SD, Lockwood DN. Interactions between HIV infection and leprosy: a paradox. Lancet Infect Dis. 2006 Jun. 6 (6):350-60. 
9. Anderson GA. The surgical management of deformities of the hand in leprosy. J Bone Joint Surg Br. 2006 Mar. 88(3):290-4. 
10. The World Health Organization. Transmission of Leprosy. Leprosy Elimination. Available at http://www.who.int/lep/transmission/en/. Accessed: April 15, 2016.
11. Rare Disease Database: Leprosy. National Organization for Rare Disorders. Available at https://rarediseases.org/rare-diseases/leprosy/. Accessed: February 22, 2020.
12. Anderson H, Stryjewska B, Boyanton BL, et al. Hansen disease in the United States in the 21st century: a review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 2007 Jun. 131(6):982-6.
13. Martinez AN, Talhari C, Moraes MO, Talhari S. PCR-based techniques for leprosy diagnosis: from the laboratory to the clinic. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Apr. 8 (4):e2655. 
14. Walker SL, Lockwood DN. Leprosy. Clin Dermatol. 2007 Mar-Apr. 25(2):165-72.  
15. WHO. Guidelines for the Diagnosis, Treatment and Prevention of Leprosy. WHO. Available at https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/274127/9789290226383-eng.pdf?ua=1#:~:text=For%20rifampicin%2Dresistant%20leprosy%2C%20the,for%20an%20additional%2018%20months. Accessed: June 4, 2020.
16. Van Veen NH, Nicholls PG, Smith WC, Richardus JH. Corticosteroids for treating nerve damage in leprosy. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18. CD005491. 
17. Kai M, Nguyen Phuc NH, et al. Analysis of Drug-Resistant Strains of Mycobacterium leprae in an Endemic Area of Vietnam. Clin Infect Dis. Mar 2011;52(5):e127-32.
18. Elise Ouedraogo, Pierre Couppie. Lepra Reactions. DermNet New Zealand. Available at https://dermnetnz.org/topics/lepra-reactions/. Accessed: March 8, 2020.
19. Truman RW, Singh P, Sharma R, et al. Probable zoonotic leprosy in the southern United States. N Engl J Med. 2011 Apr 28. 364(17):1626-33. 
20. Rao PN, Suneetha S. Current Situation of Leprosy in India and its Future Implications. Indian Dermatol Online J. 2018 Mar-Apr. 9 (2):83-89.  
21. Ustianowski AP, Lockwood DN. Leprosy: current diagnostic and treatment approaches. Curr Opin Infect Dis. 2003 Oct. 16(5):421-7. 
22. Лепра. Клинические рекомендации. 2022. Российского общество дерматовенерологов и косметологов.