Введение
Семейная доброкачественная хроническая пузырчатка (болезнь Хейли-Хейли) была впервые описана в медицинской литературе братьями Хейли в 1939. Данная болезнь представляет собой хроническое аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью. Приблизительно у двух третей пациентов с семейной доброкачественной пузырчаткой есть данные на то, что у кого-то в семье есть такая же болезнь. Болезнь протекает волнообразно с многочисленными обострениями и ремиссиями. Причиной болезни является уменьшенное количество молекул соединяющих клетки кожи.
Этиология
Предполагается, что болезнь Хейли-Хейли, или семейная доброкачественная пузырчатка, возникает в результате генетического дефекта белка кальциевого насоса. Мутация затрагивает ген ATP2C1, локализованный на 3 хромосоме. Дефект гена схож с таковым при болезни Дарье, при которой также имеет место изменение кальциевого насоса, ATP2A2. Ген ATP2C1 кодирует секреторный путь Ca2+/Mn2+ АТФазы человека (hSPCA1), который является дисфункциональным и вызывает аномальное высвобождение кальция из аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума. Акантолитический дерматоз складок голени рассматривается в качестве возможного варианта болезни Хейли-Хейли, т.к. также связан с мутацией ATP2C1. Пути, участвующие в передаче сигналов PI3K-Akt, могут играть роль в изменении фокальной адгезии и взаимодействия рецепторов внеклеточного матрикса при болезни Хейли-Хейли. В дополнение к дефекту исходного гена при болезни Хейли-Хейли существуют факторы, усугубляющие заболевание. К ним относятся тепло, трение и инфекция, приводящие к отделению кератиноцитов, особенно в интертригинозных областях. С помощью ультраструктурных исследований были описаны характерные изменения в морфологии кератиноцитов, в том числе втянутые тонофиламенты, удлиненные мембранные микроворсинки и уменьшенное количество десмосом.
Патофизиология
Кератиноциты соединяются между собой посредством десмосом и адгезионных (адгезивных) контактов. Эти соединения образованы кальций-связывающими трансмембранными гликопротеинами, которые и способствуют клеточной адгезии. Существует множество гипотез относительно патогенеза семейной доброкачественной пузырчатки, но точная причина остается неясной. Общий дефект адгезии кератиноцитов, по-видимому, является вторичным по отношению к первичному дефекту белка кальциевого насоса ATP2C1. Мутантные белки в случае семейной доброкачественной пузырчатки приводят к потере чувствительности к связыванию и транспорту ионов кальция и марганца. Низкий уровень ионов кальция в аппарате Гольджи нарушает процессинг белка. Изучение семейных и спорадических случаев семейной доброкачественной пузырчатки в китайской популяции выявило ряд мутаций, разбросанных по всему гену ATP2C1. На сегодняшний день идентифицирована как минимум 81 различная мутация.
Эпидемиология
Точных данных о заболеваемости семейной доброкачественной пузырчаткой нет. Оба пола в равной степени болеют семейной доброкачественной пузырчаткой. Семейная доброкачественная пузырчатка чаще проявляется в позднем подростковом возрасте или в зрелом возрасте (30-40 лет).
Клиническая картина
Болезнь Хейли-Хейли обычно сначала проявляется в виде эрозий и мелких везикул, чаще всего в области подмышек, шеи, груди и паха. Поражения могут покрываться серозными экссудативными корками. У многих людей сыпь может чесаться или вызывать жжение. Приблизительно у 70% пациентов имеется продольная лейконихия. Сообщалось о поражении полости рта, пищевода, влагалища и конъюнктивы, но они встречаются редко, других известных внекожных проявлений нет.
Присоединение вторичной инфекции утяжеляет местный процесс и сопровождается появлением неприятного запаха. Кожные поражения обычно рецидивирующие и ремиттирующие. Продолжительность обострении и времени между ними варьируются. Как правило кожа заживает без рубцевания. Обострения заболевания часто связаны с незначительной травмой, трением, нагреванием, избыточной влажностью и вторичными инфекциями.
Дифференциальные диагнозы
Лекарственная пузырчатка, эритразма, экстрамаммарная болезнь Педжета, IgA-пузырчатка, интертриго, паранеопластическая пузырчатка, пемфигоид беременных, синдром Сенира-Ашера, листовидная пузырчатка, герпетиформная пузырчатка, вульгарная пузырчатка, вегетирующая пиодермия, опоясывающий лишай, грибковая инфекция.
Лабораторные исследования
При микроскопическом исследовании выявляется внутриэпидермальный и супрабазальный акантолиз. Удлиненные сосочки (ворсинки) переходят в лакуны, а ворсинки покрыты одним слоем базальных клеток. Отслоившиеся из-за акантолза кератиноциты, образуют т.н. ветхую кирпичную стену (слипшиеся акантолитические клетки имеют лишь несколько неповрежденных межклеточных мостиков, удерживающих кератиноциты вместе).
В отличие от вульгарной пузырчатки, прямая иммунофлюоресценция при семейной доброкачественной пузырчатке отрицательна. Симптом Никольского отрицательный, а при цитологическом исследовании не выявляются гигантские клетки и образование синцития, характерного для герпесвирусной инфекции.
Серологические исследования семейной доброкачественной пузырчатки не позволяют выявить циркулирующие аутоантитела, в отличие от вульгарной пузырчатки, при которой титры антител коррелируют с активностью заболевания.
Лечение
Семейная доброкачественная пузырчатка протекает волнообразно. Целями фармакотерапии семейной доброкачественной пузырчатки являются снижение заболеваемости и профилактика осложнений. Успокаивающие компрессы (ацетата алюминия, разведенный 1:40) с последующим прерывистым применением низкопотентных кортикостероидных препаратов и местных антибиотиков (клиндамицин или эритромицин) приводят к временному улучшению. Выраженные обострения доброкачественной пузырчатки могут потребовать системных антибиотиков для подавления активации протеаз и акантолиза, предпочтение в таком случае отдается эритромицину и тетрациклину. Бактериальный посев и чувствительность могут помочь в выборе подходящей терапии, направленной на сопутствующее подавление патогенной или условно-патогенной микрофлоры.
У пациентов с рефрактерными случаями семейной доброкачественной пузырчатки (болезнь Хейли-Хейли) применялись дапсон, системные кортикостероиды, метотрексат, ретиноиды (изотретиноин или ацитретин) и этретинат. Есть сообщения о том, что мазь такролимуса была полезным дополнением к схеме лечения и эффективно контролировала семейную доброкачественную пузырчатку даже без дополнительного использования местных кортикостероидов.
Большинство экспертов считают, что разумное использование местных кортикостероидов должно быть терапией первой линии, а местные ингибиторы кальциневрина могут быть второй линией или дополнять лечение, когда требуется значительное количество местных кортикостероидов в чувствительных областях тела. Описано применение фотодинамической терапии с 5-аминолевулиновой кислотой при резистентных случаях. Некоторые сообщения указывают на то, что могут быть полезны инъекции низких доз ботулинического токсина типа А. Контроль над гипергидрозом, который усугубляет семейную доброкачественную пузырчатку, может быть механизмом этого нестандартного, нового подхода. Ремиссии по крайней мере до 12 месяцев были достигнуты при использовании только инъекций ботулинического токсина А.
Для лечения семейной доброкачественной пузырчатки использовался пероральный гликопирролат, который, как считается, также действует за счет контроля потоотделения. Этот системный антихолинергический агент имеет короткий период полувыведения и вызывает меньше побочных эффектов, связанных с центральной нервной системой, по сравнению с другими системными антихолинергическими агентами. Имеются отдельные сообщения о пероральном лечении ацитретином или внутримышечном введении алефацепта, приводящих к улучшению семейной доброкачественной пузырчатки. Задокументированы успехи узкополосной фототерапии ультрафиолетом B и длинноимпульсного александритового лазера.
Прогноз
Семейная доброкачественная пузырчатка вызывает дискомфорт, но не опасна для жизни. Доброкачественная семейная пузырчатка часто начинается после подросткового возраста и проявляется в виде зудящих и плохо пахнущих высыпаний. Больные семейной доброкачественной пузырчаткой живут долго и продуктивно. Кожное заболевание больше доставляет неудобства, чем представляет серьезную угрозу для здоровья. Своевременное распознавание обострения заболевания и лечение вторичной инфекции является — основная задача врача и пациента.