Введение
Болезнь Дарье (болезнь Дарье-Уайта, фолликулярный дискератоз или фолликулярный вегетирующий дискератоз) представляет собой аутосомно-доминантно наследуемый генодерматоз, характеризующийся гиперкератотическими папулами в себорейных областях, аномалиями ногтей и изменениями слизистых оболочек. Впервые об этом заболевании независимо друг от друга сообщили Дарье и Уайт в 1889. Уайт был первым, кто предположил генетическую природу фолликулярного дискератоза, обратив внимание, что им страдают мать и её дочь.
Патофизиология
Болезнь Дарье вызывают мутации в гене ATP2A2, который раположен на 12q23-24.1 и кодирует изоформу 2 кальциевой АТФазы саркоплазматического и эндоплазматического ретикулума (SERCA2). На сегодняшний день зарегистрировано более 350 различных мутаций этого гена. Члены семьи с подтверждёнными идентичными мутациями ATP2A2 могут иметь различия в степени тяжести заболевания, что позволяет предположить, что на экспрессию влияют другие гены или факторы окружающей среды. Хотя экспрессивность варьируется, пенетрантность болезни Дарье высока и оценивается в 95%.
Затрагиваемый мутацией фермент отвечает за транспорт кальция в просвет эндоплазматического ретикулума, тем самым поддерживая низкие уровни цитозольного кальция. В эксперименты было выяснено, что блокада этого кальциевого насоса нарушает развитие и функцию десмосом и плотных контактов. Кроме этого
нарушается адгезия соседних супрабазальных кератиноцитов. Это гистологически проявляется акантолизом, что приводит к аноикису (подтип апоптоза), что в свою очередь и вызывает дискератоз.
Существует и другая гипотеза, основанная на собачьей модели болезнь Дарье, которая заключается в том, что нарушение регуляции кальция приводит к нарушению контроля клеточного цикла, что приводит к повышенной чувствительности эпидермиса к травме кожи и последующему апоптозу кератиноцитов.
Примечательно, что орфанный препарат, ингибитор α-глюкозидазы миглустат, при болезни Дарье восстанавливает соединения и десмосомы в кератиноцитах и увеличивает прочность адгезии. Наблюдение о том, что миглустат способен восстанавливать правильную локализацию на плазматической мембране немутированных белков, сохраняющихся в эндоплазматическом ретикулуме, подтверждает механизм неправильного сворачивания белков.
Эпидемиология
Болезнь Дарье встречается во всем мире, распространённость колеблется от 1 случая на 30 000 населения в Шотландии до 1 случая на 100 000 населения в Дании. Болезнь встречается одинаково часто среди мужчин и женщин. Дебют заболевания чаще всего возникает в возрасте 6–20 лет.
Клиническая картина
У большинства пациентов с болезнью Дарье имеется семейный анамнез этого заболевания. Однако некоторые пациенты (до 47%) не имеют чёткого семейного анамнеза. Эти случаи могут представлять собой спорадические мутации, или у этих пациентов могут быть члены семьи с лёгким нераспознанным заболеванием.
Первые поражения кожи обычно возникают в подростковом возрасте и часто сопровождаются зудом. Жара, пот, влажность, солнечный свет, воздействие ультрафиолета, литий, пероральные кортикостероиды и механическая травма усугубляют проявления болезни. Некоторые женщины сообщают об обострениях во время менструации.
Болезнь протекает хронически и волнообразно. В одном исследовании треть пациентов отметила улучшение состояния с возрастом; однако ещё у трети пациентов наблюдалось ухудшение заболевания с возрастом.
Поражения могут сначала проявляться в виде “сальных” папул телесного или жёлто-коричневого цвета с бородавчатой поверхностью. Высыпания образуют скопления преимущественно в себорейных областях, таких как лоб, волосистая часть головы, края волосистой части головы, носогубные складки, уши, грудь и спина.
Примерно у 80% пациентов наблюдаются лёгкие поражения сгибательных поверхностей с рассеянными папулами в паху, подмышками или, у женщин, на субмаммарной коже. Менее чем у 10% пациентов высыпания (крупные бородавчатые вегетатирующие бляшки с неприятным запахом) располагаются преимущественно в складках: подмышки, пах или промежность.
Болезнь Дарье. Из личного архива.
Поражение рук встречается очень часто (примерно 95%). Поражения на ладонях включают точечные кератозы (80%), ямки (80%) и геморрагические пятна (<10%). Поражения, напоминающие верруциформный акрокератоз (бородавчатые папулы с плоской вершиной на тыльной стороне рук), наблюдаются примерно у половины пациентов. Интересно, что у нескольких пациентов с верруциформным акрокератозом Гопфа (у которых имеются поражения только на тыльной стороне кистей) были обнаружены мутации в ATP2A2, что позволяет предположить, что это состояние на самом деле может быть локализованной формой болезнью Дарье.
На ногтях часто обнаруживаются белые и красные продольные полосы, продольное расщепление, подногтевой гиперкератоз; V-образные изменения на свободном крае ногтя, является наиболее патогномоничным признаком.
Поражения слизистой оболочки выявляются примерно у 15% пациентов и проявляются в виде белых папул с углублением в центре. Эти поражения чаще всего встречаются во рту, но они также могут возникать на слизистой аногенитальной области. Иногда поражения ротовой полости могут поражать слюнные железы, приводя к их обструкции.
Клинические варианты болезни включают гипертрофический и везикобуллезный типы. Было показано, что линейный или сегментарный варианты в некоторых случаях является результатом генетического мозаицизма ATP2A2.
Дифференциальный диагноз
Верруциформный акрокератоз Гопфа, семейная доброкачественная пузырчатка Хейли-Хейли, себорейный дерматит, транзиторный акантолитический дерматоз Гровера.
Диагностика
Для подтверждения диагноза можно секвенировать ген ATP2A2. Биопсия кожи также помогает подтвердить диагноз. При гистологическом анализе выявляются акантолиз и дискератоз — 2 основных признака. Акантолиз часто приводит к образованию характерных супрабазальных расщелин (лакун). Нижележащие дермальные сосочки, покрытые базальным слоем, выступают в эти щели и образуют ворсинчатые структуры. Над каждым очагом поражения располагается большая кератиновая пробка, часто имеющая очаговый паракератоз и гиперкератоз.
В изменённой ткани присутствуют два типа дискератотических клеток: круглые тельца и зёрна. Первые встречаются преимущественно в шиповатом и зернистом слоях. Для них характерно неправильное эксцентричное, иногда пикнотическое ядро, чёткий перинуклеарный ореол и ярко эозинофильная цитоплазма. Зерна расположены преимущественно в роговом слое и состоят из овальных клеток с удлиненными сигарообразными ядрами и обильными кератогиалиновыми гранулами. Гистологические изменения часто носят очаговый характер, что требует тщательного изучения микропрепарата.
Лечение
Важное значение имеет образ жизни. Солнцезащитный крем, неплотная хлопчатобумажная одежда и избегание жарких помещений могут помочь предотвратить обострения, особенно летом. Увлажняющие средства с мочевиной или молочной кислотой могут уменьшить шелушение и гиперкератоз.
Лечение заключается в применении местных стероидов при воспалении; при подозрении на чрезмерный бактериальный рост полезно применение антисептиков.
Непосредственно на снижение гиперкератоза и выраженности заболевания влияют местные ретиноиды, местный 5-фторурацил, местный пимекролимус и гель с диклофенаком натрия. Сообщалось, что в одном случае, когда инъекция ботулотоксина типа А значительно облегчила дискомфортные симптомы в субмаммарных областях.
Оральные ретиноиды (например, ацитретин, изотретиноин, этретинат, алитретиноин) были наиболее эффективным методом лечения БД, при котором наблюдалось некоторое уменьшение симптомов (уменьшение гиперкератоза, разглаживание папул и уменьшение запаха) у 90% пациентов.
Пероральные антибиотики могут быть необходимы для устранения вторичной бактериальной суперинфекции. Сообщалось, что пероральные контрацептивы помогают при вспышках перименструальной болзени Дарье.
Есть немногочисленные данные об успешном применении дермабразии, лазерной абляции, фракционного лазера, электронно-лучевой терапии и ФДТ.
Прогноз
В целом продолжительность жизни пациентов с болезнью Дарье аналогична населению в целом. Психосоциальные последствия, связанные с внешним видом и запахом поражений, составляют основную проблему для пациентов. Серьёзным осложнением болезни является повышенная восприимчивость к кожным бактериальным и вирусным инфекциям.